杨琼琼教授

专家简介

中山大学孙逸仙纪念医院肾内科主任

教授、主任医师、博士生导师

广东省医学会肾脏病学分会副主任委员

中国医师协会肾脏内科医师分会委员

中华医学会肠外肠内营养学分会肾病营养组副组长

中国医疗保健国家交流促进会肾脏病防治分会委员

中国营养学会临床营养分会慢性病代谢管理项目组副组长

中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会委员

广东省精准医学应用学会肾脏病分会副主任委员

广东省健康管理协会肾脏病学专业委员会副主任委员和终末肾脏病防治联盟执行理事长

中国女医师协会肾脏病及血液净化专委会副主任委员

广东省药学会肾脏病用药专家委员会副主任委员

广东省医学会血液净化学会分会常务委员

广东省泌尿生殖协会肾脏移植学分会常委

广东省医师协会肾脏内科医师分会临床病理专业组副组长

广州市卫生系列高级专业技术资格评审委员会委员

获得2018年第四届羊城好医生，2018年广东医院最强科室之实力中青年医生，2018年度“胡润•平安中国好医生，2020年度岭南名医等荣誉称号。

肾病综合征是肾小球疾病最常见的临床表现，其最常见的病理类型是膜性肾病（MN），其次是微小病变型肾病（MCD）。传统免疫抑制剂治疗如糖皮质激素，易引起严重感染、股骨头坏死等并发症；环磷酰胺不良反应较明显，如骨髓抑制、感染、不孕等；钙调神经蛋白抑制剂，如环孢素A，复发率高、长期治疗存在肾毒性；霉酚酸脂、他克莫司等新兴免疫抑制剂可使部分肾病综合征患者预后得到改善，不良反应较环磷酰胺等小，但仍有部分难治性患者疗效不佳或无应答。

20世纪90年代后期，针对B细胞定向治疗靶点，如抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）、BLyS/BAFF抑制剂（贝利尤单抗）；细胞因子治疗靶点（如靶向TNF、IL-12、IL-23和IL-17的单克隆单体）、补体抑制剂（C5抑制剂，依库丽单抗等）等多种具有治疗“里程碑”的生物制剂，给肾病综合征患者精准治疗带来了新希望。

利妥昔单抗为人鼠嵌合型单克隆抗体，与CD20抗原特异性结合，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用、抗体依赖性细胞吞噬作用和补体依赖性细胞毒作用等途径杀伤CD20⁺ B细胞，安全性较好，可以避免类固醇和其他免疫抑制剂的不良反应。

近年来，利妥昔单抗也逐渐应用于MN的治疗中。GEMRITUX研究提示，血清白蛋白水平和PLA2R抗体滴度水平是支持治疗（非免疫抑制治疗）联合利妥昔单抗疗效的早期生物学观察指标，而利妥昔单抗在MN的治疗过程中，蛋白尿的减退发生在治疗进行的6个月后。在非免疫抑制治疗的基础上增加利妥昔单抗并不影响患者的安全性。

2019年7月，《新英格兰医学杂志》发布的一项随机对照研究，即MENTOR研究，对比利妥昔单抗与环孢素用于治疗MN患者的非劣效性临床试验，结果表明，在MN患者中，利妥昔单抗在尿蛋白完全缓解或部分缓解方面的效果不劣于环孢素，在维持蛋白尿缓解方面较环孢素有明显优势。这些RCT研究为利妥昔单抗作为原发性MN的一线治疗药物提供了依据。

2021年KDIGO指南推荐：对于有MN和至少一个疾病进展危险因素的患者，建议使用利妥昔单抗或环磷酰胺和类固醇治疗6个月，或以他克莫司为基础的治疗至少6个月，治疗方案的选择取决于风险评估（1B）。对于频繁复发/皮质类固醇依赖性MCD，难治性局灶节段性肾小球硬化可考虑使用利妥昔单抗治疗MCD（1C）。

笔者团队对2019年10月—2020年10月期间在本中心使用B细胞滴定法进行利妥昔单抗治疗的13例难治性肾病综合征患者进行了回顾性分析，其中6例MN，5例MCD，2例局灶节段性肾小球硬化。85%的患者在使用利妥昔单抗期间同时使用免疫抑制剂治疗，大部分患者（11例）在治疗3～6个月后达部分缓解或完全缓解。我们对于利妥昔单抗治疗的体会是，利妥昔单抗治疗后B细胞耗竭较快，但尿蛋白的改善较延后，尿蛋白的改善与B细胞和耗竭并非同步，CD19计数可能不能准确预测疾病复发。

使用B细胞耗竭剂可能会导致不同的不良反应，应仔细评估。不良反应包括：输注反应、产生抗药物抗体（ADAs）、免疫原性、低丙种球蛋白血症等。其中ADAs越来越被认为是生物治疗安全性和有效性的一个潜在障碍，但对ADAs的发病率和临床后果仍有待严格评估。感染易感性与低丙种球蛋白血症的严重程度有关，可通过静脉注射免疫球蛋白来改善。

肾脏患者仍然有25%～30%为利妥昔单抗难治性，由于B细胞耗竭的药物治疗同时影响调节性B细胞（Breg）和促炎性B细胞，未来的治疗措施可能包括使用新靶点的药物或联合疗法进行更具针对性的治疗。此外，监测患者的单个B细胞亚群可能发现新的生物标志物，可以帮助预测疾病的复发或进展。

总之，随着对肾病综合征发病机理的深入研究，其治疗逐渐向个体化精准治疗发展。传统免疫抑制剂具有非特异性、不良反应较大等弊处，具有高特异性且更安全的生物制剂靶向治疗一定程度上将取而代之，如B细胞靶向单克隆抗体。这些治疗理念和新型生物制剂的临床运用，将会给肾病综合征患者治疗带来新突破。