糖尿病和慢性肾脏病（CKD）是全球常见的两大慢性病。近年来，发病率、致残率和致死率更是迅速增长。在糖尿病众多并发症中，糖尿病肾病（DN）已成为常见的并发症之一，发病率高达30%~40%。在我国，DN已成为CKD的首要病因，更为重要的是，DN合并CKD的治疗花费巨大，给社会和家庭带来沉重负担。因此，DN的防治迫在眉睫。

关于DN的发病机制已成为研究的热点和难点，主要是从DN的病理特点及分子机制进行深入探索。糖原合成酶激酶3（GSK-3）是一种具有多种功能的蛋白分子，研究发现它可通过作用于50余种蛋白分子，参与关节炎、糖尿病、衰老、肿瘤和炎症等疾病的发病过程。在肾脏疾病中，GSK-3同样发挥着举足轻重的作用。已有研究表明，在小鼠胚胎发育过程中敲除足细胞GSK-3对肾脏功能是灾难性的毁灭。GSK-3-KO小鼠出生10 d即出现严重的蛋白尿，随出生时间延长，肾小球出现空泡、囊状；发育成熟后敲除GSK-3，随时间延长，小鼠出现蛋白尿和肾脏纤维化。足以说明足细胞GSK-3是肾脏功能的关键调节因子。

GSK-3α和GSK-3β是GSK-3的两个亚型，二者由不同的基因编码组成，激酶结构域序列中98％的基因编码都相同，但N端和C端不同，导致二者某些生物学功能相反（比如对衰老的调节）。另外，二者的生物学功能重要性也不同，GSK-3β敲除的胚胎会在第16 d死亡，而GSK-3α敲除的小鼠虽然可以生存，但出现胰岛素敏感性增加和脂肪量减少，在成年期仍具有代谢和神经异常的情况。GSK-3α和GSK-3β分别具有坏的一面，可导致肿瘤、衰老和阿尔茨海默病等病症的出现；同时也具有好的一面，可促进糖代谢、降解NF-κB及抗炎。因此，有科学家用知名小说《化身博士》或《双面人》形容GSK-3。

在蛋白尿性肾小球病中主要是GSK-3β亚型发挥作用，而不是α亚型，β亚型介导了足细胞的损伤。主要是由于GSK-3的β亚基在人和小鼠的肾小球中表达占主要地位，并且GSK-3β在不同蛋白尿性肾小球病的小鼠模型及人的肾小球中表达明显上调。通过多年的研究，科学家发现GSK-3β通过结合Paxillin蛋白可以降低足细胞活动性和黏附力、影响足细胞微管的形成参与LPS诱导的足细胞炎症、参与盐皮质激素受体活化导致的肾小球损伤、GSK-3β参与足细胞线粒体损伤、参与足细胞外基质堆积、抑制足细胞自身的保护性抗氧化反应、通过Nrf2参与足细胞氧化反应。小剂量GSK-3β抑制剂注射小鼠，可保护足细胞。

在DN的研究中，笔者团队利用单位肾脏病特色生物样本中DN患者的肾组织标本发现随着DN分级的增加，GSK-3β及其磷酸化表达均升高。对60例糖尿病伴蛋白尿患者的尿液标本进行脱落细胞的GSK-3β表达检测，发现DN患者的尿脱落细胞的GSK-3β表达及活性较正常对照组明显增加，提示可作为预测肾脏损伤的指标之一。GSK-3β表达及活性增加导致肾脏细胞损伤，并且GSK-3β还可通过调节RNA结合蛋白，从转录后水平调节炎症，参与DN足细胞损伤。因此，目前利用GSK-3β抑制剂对肾脏损伤治疗的研究也成为大家关注的热点。小剂量锂制剂可减缓肾脏损伤，降低人群自杀率，延长寿命；大剂量长时间服用锂制剂则可导致肾脏衰竭。如何正确使用锂制剂并减少不良反应，可能是今后肾脏病研究的一个新热点。DN防治任重道远，GSK-3β抑制剂带来曙光。