意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）是血液系统肿瘤前期病变之一。在我国，慢性肾脏病（CKD）的患病率为10.8%，已经成为最常见的慢性非感染性疾病。CKD合并MGUS时有发生。2012年Mayo医院的Nelson Leung首次提出具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）的新概念，是指由单克隆免疫球蛋白导致的肾脏病，但未达到恶性血液系统疾病的标准。现就MGRS诊断、治疗的研究现状进行介绍，为进一步研究MGRS提供参考。

MGUS的流行病学研究进展及MGRS的疾病谱

MGUS以血清M蛋白阳性但浓度＜30 g/L，骨髓克隆性浆细胞＜10%，和无终末器官损害为特征。2020年中国医学科学院北京协和医院李剑教授牵头的一项流行病学研究显示，中国健康人群中MGUS的总体患病率为0.53%，男女患病率均随年龄增加而增加：＜40岁为0.1%；40～49岁为0.36%；50～59岁为0.78%；60～69岁为1.28%；70～79岁为2.19%；≥80岁为3.77%。其中50岁以上的患者中，男性的患病率与年长10岁的女性相似[1]。我国人口老龄化日益严重，MGUS并非少见，且有逐渐增多趋势。

MGRS患者不同于MGUS，治疗上应给予化疗。这一概念极大推动了MGRS的诊治并大大提高了患者预后。那么在CKD合并M蛋白的患者中，如果行肾活检，有多大概率为MGRS？今年2月，北京大学第一医院赵明辉教授团队研究发现，700例CKD合并MGUS并行肾活检的病理中，261例（38%）为MGRS，其中常见的分别为单克隆Ig相关淀粉样变性164例（63%）、单克隆免疫球蛋白沉积病23例（9%）及血栓性微血管病22例（8%）[2]。国外一项回顾性研究，收集2003—2020年发表的文献数据，共280例MGRS，180例（64%）为单克隆Ig相关淀粉样变性，单克隆免疫球蛋白沉积病为53例（19%），伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎（PGNMID）14例（5%）[3]。两项研究在单克隆Ig相关淀粉样变性的比例相似，但在非单克隆Ig相关淀粉样变性的MGRS中比例不尽相同。

MGRS的诊断及挑战

MGRS的诊断主要是通过光镜、免疫荧光和电镜及临床实验室结果综合判定的。通常认为血液中发现单克隆免疫球蛋白条带，肾组织免疫荧光发现相应的单一轻链伴或不伴单一重链亚型沉积即可认为是该单克隆免疫球蛋白沉积肾脏导致的损伤。但对于外周血无M蛋白，或者肾脏组织有多个免疫球蛋白沉积，这个时候诊断MGRS是有困难的。

传统的免疫荧光分别对重链IgG、IgM、IgA及轻链κ、λ染色，不能同时识别轻链重链的组合情况。每个免疫球蛋白在重链和轻链恒定区（分别为CH1和CL）的连接处包含独特的构象表位，有研究团队针对上述区域研制出特异性重链/轻链（HLC）抗体，从而可以一次性识别不同的Ig轻重链组合，即IgGκ、IgGλ、IgAκ、IgAλ、IgMκ和IgMλ[4]。该技术已经用于判断多发性骨髓瘤患者的肿瘤扩增及预后。在肾脏组织病理染色利用此技术同样有重要的发现：在传统方法认定为PGNMID的13例患者中，2例PGNMID-IgG3的HLC染色显示IgG3κ和IgG3λ荧光强度相当，2例PGNMID-IgM病理染色显示IgGMκ和IgGMλ荧光强度相当，这4例患者应当排除PGNMID或MGRS的诊断。另一项研究发现，20例PGNMID中，2例（10%）PGNMID-IgG1患者中同时存在IgG1κ和IgG1λ，可以排除PGNMID的诊断[4，5]。虽然上述两项研究样本量小，需扩大样本量进一步验证，但仍提示HLC抗体染色在确定肾组织单克隆蛋白的重要性。

由于部分MGRS的肿瘤负荷轻，如PGNMID，需要一种高度敏感的方法发现其致病克隆。DNA末端快速扩增技术（RACE），是一种基于逆转录PCR从样本中快速扩增cDNA的5′端及3′端的技术。根据已知序列设计特异性引物，利用该技术可最终获得完整的cDNA序列。基于RNA的Ig序列测序（RACE-Repseq）技术在POEMS、轻链型淀粉样变性及PGNMID中有相应的发现。29例POEMS患者中，24例（83%）的患者骨髓中可检测到IGLV1-40和IGLV1-44基因异常表达[6]。55%～60%的轻链型淀粉样变性的患者中发现了5个（IGLV10-44、IGLV2-14、IGLV3-1、IGLV6-57和IGKV1-33）基因异常表达，其中IGLV6–57与淀粉样变的相关性最强。不同基因异常表达的淀粉样变性的蛋白对不同器官的亲和性不同，IGLV6-57容易在肾脏沉积，IGLV2-14和IGLV1-44容易导致周围神经和心脏受累。IGKV1-33容易引起肝脏受累[7]。在PGNMID的相关报道中，仅一篇文献中研究显示IGKV1-33*01和IGLV3-21*01基因表达异常[8]。但是IGKV1-33*01和IGLV3-21*01在PGNMID的作用及指导意义尚不明确。

治疗方案及疗效

目前治疗策略是针对产生肾毒性的Ig或Ig亚单位的单克隆B细胞或浆细胞。然而，在临床实践中，部分肿瘤负荷较低的患者如淀粉样变性、PGNMID患者难以检测到产生M蛋白的致病克隆，此时如何化疗仍有争议。大部分中心对MGRS患者的一线化疗方案为抗浆细胞治疗，如达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松，也有使用抗B细胞药物，如利妥昔单抗。

达雷妥尤单抗是一种抗CD38人IgG1k单克隆抗体，可以通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖细胞毒作用、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和抗体依赖细胞吞噬作用以及直接诱导细胞凋亡。达雷妥尤单抗显著提高了骨髓瘤的疗效，同时有较好的安全性。在MGRS中，如淀粉样变性和PGNMID中也开始有相关报道。

达雷妥尤单抗标准剂量为16 mg/kg，每28 d为1个疗程，第1～2个疗程为：每周1次；2个疗程后改为每月1次。该药还可以与CyBorD方案、BD方案、ID方案、IRD方案、IAD方案联合治疗。北京大学人民医院路瑾教授团队对21例接受达雷妥尤单抗治疗的原发性系统性轻链型淀粉样变性分析，初始治疗即包括使用达雷妥尤单抗的共7例患者，男性6例、女性1例，血液学疗效评估1例获得非常好的部分缓解，5例为完全缓解；肾脏评估有4例获得缓解。二线及三线方案包括达雷妥尤单抗的有14例患者，男性11例、女性3例。血液学疗效评估均获得缓解；肾脏评估有12例出现肾脏受累，7例获得缓解。有3例患者出现死亡（2例为心源性死亡；1例因严重感染、弥散性血管内凝血死亡）[9]。已报道的接受达雷妥尤单抗的PGNMID 10例患者中，有6例患者有部分缓解，4例患者有完全缓解。３例患者出现复发，其中２例患者在恢复达雷妥尤单抗治疗后再次进入部分缓解。5例出现严重不良反应[10]。对5例BD治疗无效的PGNMID患者，采用达雷妥尤单抗治疗后有2例获得肾脏缓解，1例进入终末期肾病[11]。

我们研究团队对64例确诊为PGNMID的患者进行治疗并平均随访20个月，按照治疗方案分组，分别为激素治疗组（26例），沙利度胺/来那度胺联合地塞米松组（T/RD，28例）和硼替佐米联合地塞米松/利妥昔单抗组（BD/RTX，10例）。TD方案：沙利度胺起始剂量为100 mg/晚，无明显不良反应时每隔1～2周增加25 mg/d，最大剂量为200 mg/晚，联合地塞米松40 mg/周。沙利度胺无需根据肾功能调整剂量。RD方案：来那度胺需根据肾功能调整剂量：（１）估算肾小球滤过率（eGFR）≥60 ml/（min·1.73m2）：25 mg/d；（２）30 ml/（min·1.73m2）≤eGFR＜60 ml/（min·1.73m2）：10 mg/d；（３）eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）：7.5 mg/d，服用21ｄ，停7ｄ，联合地塞米松40 mg/周。T/RD组的28例患者中18例获得肾脏缓解，缓解率为64%，与BD/RTX组（缓解率为6/10，60%）无明显差异。沙利度胺的主要的不良反应是周围神经麻木和便秘，来那度胺的主要不良反应是贫血和皮肤病变[12]。相对于雷妥尤单抗、硼替佐米或美罗华等药物来说口服方便，无需住院，价格相对便宜，疗效接近。

中国人群中M蛋白血症并非少见，60岁以上人群血M蛋白阳性率超过1%，80岁以上超过3.7%。在CKD伴M蛋白的患者中，大约仅40%为MGRS。确诊MGRS必须进行肾活检，同时行肾组织IgG亚型、轻链亚型染色。HLC抗体荧光染色同时识别轻重链，为诊断MGRS提供更多手段。一旦诊断为MGRS，积极化疗可以提高缓解率和改善预后。

组稿/编辑/排版/校对：黄瑞

二校：梁许红

审校：武多先