年度进展 | 周竹教授:2022年艾考糊精腹膜透析液的研究进展
随着终末期肾病(ESRD)患者不断增多,透析患者的数量也与日俱增,新型冠状病毒肺炎的大流行让我们意识到了居家透析治疗的优势,腹膜透析作为居家透析治疗的主要部分,发挥着巨大的作用。
近年来,腹膜透析技术不断发展,新的优势和证据也在不断地被发现并应用于临床。传统以葡萄糖为渗透剂的腹膜透析液安全、有效的特性已被广泛接受,但由于葡萄糖相对分子质量较小,进入腹腔后易被吸收,难以维持较长时间的渗透梯度而致超滤下降。以“艾考糊精”为渗透剂的新型腹膜透析液,通过介导胶体渗透压可在腹膜透析长留腹时维持稳定的渗透梯度,产生持续超滤,带来多项临床获益。
一、改善透析超滤,降低患者容量超负荷
“三孔模型”是目前公认的腹膜转运机制。大孔(孔径250 A)是小静脉内皮细胞间隙,数量较少,转运如白蛋白和lgG等大分子溶质;小孔(孔径40~50 A)可能是毛细血管内皮细胞间隙,数量多,转运尿素氮、肌酐、葡萄糖等小分子溶质;超小孔(孔径2.5 A)即水孔蛋白1(AQP1),数量很多,仅允许水分子通过,常规腹膜透析液经超小孔转运的水分约占总超滤量的50%。
首先,葡萄糖分子量较小,约180道尔顿。在腹膜高转运人群,由于血管新生、毛细血管床增加,葡萄糖经增加的小孔被腹膜毛细血管快速吸收。腹膜透析液渗透压快速下降,从而减少腹膜透析超滤量。缩短留腹时间,虽可以维持超滤,但溶质清除有所下降。而艾考糊精即多聚葡萄糖,分子量较大,为13 000~19 000道尔顿,是葡萄糖的100倍。不能经过小孔,甚至大孔被毛细血管所吸收,长时间留腹可持久维持渗透压梯度,产生持续的超滤。其次,因葡萄糖分子量较小所产生渗透压为晶体渗透压(346~485 mOsm/L),大于血浆晶体渗透压(313 mOsm/L),由此驱动44%的水分经超小孔(AQP1)、55%的水分经小孔清除。
当AQP1发生基因变异或结构异常时,往往会伴随水分超滤的下降。最新研究显示,与CC基因型相比,AOP1-TT型患者静超滤减少200 ml。而艾考糊精分子量较大所产生的渗透压为胶体渗透压[58 mmHg,(1 mmHg=0.133 kPa)],大于血浆胶体渗透压(25 mmHg),驱动4%的水分经超小孔、91%的水分经小孔清除,所以水分的清除基本不受AQP1功能、结构和数量的影响。所以,艾考糊精透析液在不同AQP1基因(TT型、CC型、CT型)的超滤量没有显著差异。基于上述基本原理,应用葡萄糖腹膜透析液的高转运患者预后通常较差,而应用艾考糊精人群却无此困扰。
国际腹膜透析学会(ISPD)自1983年以来一直在出版腹膜透析相关感染指南。ISPD发布的《2016 ISPD腹膜炎预防和治疗建议(更新版)》首次强调,可以使用艾考糊精透析液解决腹膜炎期间可能出现的负超和容量超负荷问题。
ISPD在2020年发布的腹膜透析治疗指南中,强调利用4 h的腹膜平衡试验测试快速容质转运率(PSTR)来鉴定腹膜功能,强调应该在透析治疗的早期就进行PSTR测试。PSTR越快,腹膜透析的患者生存率越低(1级)。相对于葡萄糖透析液,艾考糊精透析液能够改善超滤,降低容量超负荷发生(1A)。在PSTR快的患者中使用APD和艾考糊精可以降低死亡风险(临床实践)。
二、改善腹膜功能,降低技术失败风险
2021年ISPD指南中,SONG-PD指出,医生、患者及护理人员认为腹膜功能及其对腹膜透析技术失败、生存率的影响至关重要。对于腹膜透析患者而言,腹膜结构及功能的完整性是保障腹膜透析长期有效治疗的关键。研究显示,长期腹膜透析会使腹膜结构功能显著改变,主要表现为腹膜间皮细胞的缺失、间皮下致密区增厚、间质纤维化和新生血管的形成。
目前,普遍认为影响腹膜透析患者腹膜结构及功能的主要因素是治疗期间使用的腹膜透析液种类。在长期腹膜透析过程中,浓度较高的葡萄糖腹膜透析液及糖基化终末产物导致腹膜间皮细胞脱离,腹膜增厚及纤维化,腹膜渗透传导力降低,这与腹膜透析技术失败及不良的临床结局密切相关。
艾考糊精腹膜透析液不含葡萄糖,减少糖暴露,生物相容性佳。可显著改善CA-125(又称黏蛋白16)、白介素6及血管内皮生长因子等标志腹膜功能相关的生物标志物水平,保护腹膜功能,提高腹膜透析的技术生存率。
三、改善糖脂代谢及营养
使用传统的腹膜透析液,50%~80%的葡萄糖从腹膜腔吸收,每天经腹膜透析液吸收100~300 g葡萄糖,过量的碳水化合物摄入可能会导致肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症等代谢疾病,恶化代谢和营养问题。因此,含糖腹膜透析液也限制了腹膜透析在糖尿病肾病及合并糖尿病的ESRD患者中的应用。研究表明,相比于葡萄糖透析液,长期使用艾考糊精透析液的患者平均血糖水平更低,糖尿病患者的血糖更易控制,总胆固醇、低密度脂蛋白及三酰甘油水平显著下降。
美国食品与药品管理局指出,如果患者正在接受含糖类(非葡萄糖)药物治疗时,应使用葡萄糖专一性血糖仪和试纸测量血糖。而艾考糊精腹膜透析液的成分是由不同分子量的葡萄糖聚合物组成的等渗混合物,其主要代谢物为麦芽糖、麦芽三糖以及麦芽四糖,在使用艾考糊精腹膜透析液时,患者血液中的麦芽糖浓度会发生变化,会被非葡萄糖专一性血糖仪和试纸计算进血糖值内,所以只能使用具有葡萄糖专一性的血糖仪或试纸,详情可参阅www.glucosesafety.com查询。
四、腹膜透析治疗中的新方案、新选择
1.高磷血症
高磷血症是慢性肾脏病患者的常见并发症,是软组织及血管钙化的危险因素,更是ESRD患者心血管疾病及全因死亡率的重要预测因素。于透析患者而言,较好的血磷管理可以改善患者预后。腹膜透析患者高磷血症的发生率高达40%。
腹膜透析患者高磷血症管理受到多种因素的影响,除了减少饮食中磷酸盐的摄入、口服磷结合剂外,还有腹膜透析相关的因素,包括保护患者残余肾功能和增加腹膜透析对于磷的清除。
研究显示,艾考糊精腹膜透析液可较好地保护残余肾功能,增加磷的清除,并降低主动脉瓣钙化评分,为腹膜透析患者的血磷水平管理带来新的选择。
2.心力衰竭
心力衰竭是一种衰弱性、致命性疾病,其发病率在发达国家中逐年升高,我国腹膜透析患者的心力衰竭患病率高达47.3%。部分患者对一线药物治疗反应较差导致住院率增加。终末期充血性心力衰竭常合并肾脏疾病,其潜在机制是收缩性心力衰竭引起的肾灌注减少、神经激素系统的激活、右侧充血和肾静脉高压,进而引起肾小球硬化、肾小管间质纤维化和肾小球滤过率降低。
因此,消除水钠潴留是终末期充血性心力衰竭患者治疗的重要组成部分。无论是间歇性腹膜透析还是持续性非卧床腹膜透析,已作为治疗难治性心力衰竭的有效手段。现有研究表明,通过腹膜透析治疗清除过多水钠可以改善心力衰竭患者的心功能,降低住院率,并延长一线药物治疗无效难治性心力衰竭患者的预期寿命。同时,艾考糊精腹膜透析液替代葡萄糖腹膜透析液,可增强超滤量,并可长时留腹12~16 h。2022年《中国透析患者慢性心力衰竭管理指南》发布,指南推荐了5项措施“增加透析液葡萄糖浓度”“缩短透析液存腹时间”“增加透析剂量”“使用艾考糊精透析液”以及“调整腹膜透析治疗模式”。其中,推荐程度、证据质量均达到指南最高级的为“使用艾考糊精透析液”。
3.包裹性腹膜硬化症(EPS)
包裹性腹膜硬化症(EPS)是腹膜透析的并发症之一,降低患者生活质量,导致患者终止腹膜透析治疗。一项来自中国的Meta分析共纳入10项研究,包括12 595例患者(腹膜透析时间超过3个月,年龄>18岁),采用Robins-I工具评估纳入研究的偏倚风险。研究表明,发病年龄较小、转运蛋白较高、腹膜透析治疗时间长、腹膜炎病程较长以及肾小球肾炎病史是EPS发生的重要危险因素,影响EPS发病率,而性别、艾考糊精腹膜透析液、腹膜炎发作次数和多囊肾病病史对EPS发病率无影响。
五、总结
艾考糊精腹膜透析液在88个国家及地区使用20余年,超过960万患者治疗使用,已积累了大量的临床证据。但遗憾在国内尚缺少丰富的临床经验。2021年8月,艾考糊精腹膜透析液在中国获批上市,2022开始运用于中国的腹膜透析患者。它和“葡萄糖腹膜透析液”一起为患者共筑持续不卧床腹膜透析治疗新方案。
我们已经在尝试使用每日1袋艾考糊精腹膜透析液长留腹的经典方案, 降低患者容量超负荷风险,保持溶质清除率的同时维持残余肾功能;减少患者的糖暴露,改善糖脂代谢紊乱;同时提高生物相容性,长久保护腹膜功能;降低心血管疾病和死亡风险。
未来,期待含“艾考糊精”的腹膜透析治疗新方案可以惠及更多的中国患者。与此同时,产生更多属于我们自己真实世界的临床数据和经验!
排版/校对:黄瑞
二校:梁许红
组稿/编辑/审校:武多先