患者，女，57岁，因“发现血糖升高7年，血糖控制不佳半年”于2020年9月5日入院。

患者于7年前常规体检时发现血糖升高，静脉空腹血糖11.1 mmol/L，餐后2 h血糖21.3 mmol/L，当时无明显多尿、多饮、多食及体重减轻，无视物模糊、肢端麻木、刺痛及皮肤瘙痒，无心悸、胸闷、胸痛，无腹痛、腹泻、便秘，至社区医院就诊，查尿酮体阴性，诊断为“2型糖尿病”。

病程中曾服用多种口服降糖药物治疗，严格控制饮食，规律监测血糖。因血糖控制不佳，1年前调整降糖方案为“甘精胰岛素”睡前26 U，“门冬胰岛素”早-中-晚各10 U。监测血糖餐前6~8 mmol/L，餐后9~11 mmol/L。近半年来自测血糖控制不理想，空腹血糖7~9 mmol/L，餐后血糖最高达15 mmol/L。

为进一步明确诊治，至我院就诊，门诊以“2型糖尿病”收住我科。患者自起病以来，精神、饮食、睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。

既往“高血压”病史2年，最高时160/100 mmHg，自服“厄贝沙坦”150 mg/d，血压波动于130~140/80~95 mmHg。

否认吸烟、饮酒史。

父亲患“高血压病”，母亲患“2型糖尿病”。

体温36.6℃，脉搏88次/min，呼吸16次/min，血压140/92 mmHg，身高：161 cm，体重：59 kg，腰围：79 cm，身体质量指数（BMI）：22.8 kg/㎡。神志清楚，对答切题。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。腹部平软，无压痛、反跳痛，未触及包块。肝、脾肋下未触及。移动性浊音阴性。四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常。双下肢无水肿，双足背动脉搏动无减弱。

血糖：空腹血糖9.2 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）8.7%。

血脂：总胆固醇6.7 mmol/L，甘油三酯4.4 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇5.2 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.9 mmol/L。

肝功能：丙氨酸氨基转移酶17 mmol/L，门冬氨酸氨基转移酶21 mmol/L。

肾功能：尿酸470μmol/L，血清肌酐69 μmol/L。

电解质：钾4.3 mmol/L，钠138.6 mmol/L。

胰岛相关抗体检查：胰岛素自身抗体、胰岛素细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。

甲状腺功能：未提示异常。

心肌酶谱：未提示异常。

尿蛋白/肌酐：28.5 mg/g。

尿检：葡萄糖（３+），酮体（-）。

心电图：无异常表现。

胸部X线：双肺、心、膈无异常X线征象。

腹部B超：脂肪肝，余无异常表现。

肌电图：未提示异常。

眼底：未见出血及渗出。

心脏彩超：左心室射血分数69%，各房室内径大小、室壁瓣膜未见异常。

动脉超声：颈动脉、下肢动脉血流充盈，管腔通畅。

腹部皮下脂肪面积：102 c㎡；内脏脂肪面积：117 c㎡。

1、2型糖尿病 血糖控制不佳

2、高血压病2级（极高危）

3、血脂代谢异常

4、高尿酸血症

5、代谢性脂肪性肝病

1、中年女性，病程偏长（7年）。

2、BMI、腰围均属正常范围，内脏脂肪型肥胖。

3、空腹血糖9.57 mmol/L，餐后2 h血糖17.92 mmol/L均明显升高；HbA1c8.7%。

4、胰岛相关抗体阴性。

5、胰岛素抵抗与分泌缺陷并存。

6、合并高血压、血脂异常、非酒精性脂肪肝等心血管疾病高危因素。

针对该患者的病情特点，在原有胰岛素强化降糖治疗的基础上，加用吡格列酮二甲双胍1片bid，并继续保持原有方案予降压、调脂治疗，生活方式干预贯穿始终。

在吡格列酮二甲双胍的协同作用下，患者的血糖在加药的第3天出现了明显改善；随着血糖逐渐好转，为避免低血糖的发生，故迅速地作出了减少胰岛素用量的方案调整。调整方案过程中指尖微量血糖监测情况，见表1。患者血糖持续向好，适时安排了出院。出院时的降糖方案为吡格列酮二甲双胍1片bid，甘精胰岛素22 U，门冬胰岛素三餐前各6 U。

出院2周后复诊，患者空腹血糖控制在5~7 mmol/L，餐后2 h血糖6~10 mmol/L。在此过程中，根据患者密切监测的血糖情况，医师通过电话随访的方式，将门冬胰岛素逐渐减量，直至停用；甘精胰岛素调低至18 U维持，吡格列酮二甲双胍继续保持1片bid的剂量。

3个月后返院复诊时，复查的各项指标都达到了预期既定的控制目标。与入院时相比，血糖、糖化血红蛋白明显下降，血脂谱明显改善；体重、腰围无明显变化。见表2。整个治疗过程中未监测到低血糖，无严重低血糖症状发生，未出现肝肾损害等不良事件。择期再次进行了胰岛素C肽释放试验，患者的胰岛素分泌基础水平下降，高胰岛素血症有一定程度的改善，并且峰值前移，于近1 h时出现（表3）。

重新计算了胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）由之前的9.85降到了2.92。调整治疗方案前：HOMA-IR=（23.17×9.57）/22.5=9.85，胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）=76.34%；调整治疗方案后：HOMA-IR=（5.96×11.03）/22.5=2.92，HOMA-β=89.67%。虽然此时仍存在一定的胰岛素抵抗，但是，较前相比有明显下降。临床评分也由原来的6分降到4分。

在通常情况下习惯性地认为，只有肥胖的人才存在胰岛素抵抗，并且越胖的人胰岛素抵抗越明显。本例患者BMI、腰围均属正常范围，并且有着长达7年的糖尿病病程，是否存在胰岛素抵抗？抵抗程度如何呢？

胰岛素对血糖的调控作用包括促进骨骼肌、心肌及脂肪组织摄取葡萄糖、抑制肝脏的糖原分解及糖异生。当以上作用减弱，即胰岛素不能有效地促进周围组织摄取葡萄糖及抑制肝脏葡萄糖输出，则称为胰岛素抵抗或胰岛素敏感性下降。如果胰岛能够产生足够的胰岛素代偿胰岛素抵抗，血糖可以维持正常水平；反之，如果胰岛功能不足以弥补胰岛素抵抗的缺陷，血糖就会增高并逐渐发展为糖尿病。在临床上，尽管已经明确肥胖与胰岛素抵抗密切相关，但是一些轻微超重、甚至体重正常的个体，身体脂肪分布也会发生异常。常看到，有的人肥胖发生在腰部以下，臀部脂肪比较多，是由于皮下脂肪沉积所致，又称为梨形体型。而有的人肥胖发生在腰部以上，尤其是“肚子”比较大，是内脏脂肪沉积造成的，俗称“将军肚”，这种人的体型称为苹果形体型；很多人认为体重正常，内脏脂肪就不会超标，其实不然。研究数据显示，14%体重正常人群中存在内脏脂肪超标。研究表明，内脏脂肪堆积才是导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷的罪魁祸首。

目前判断胰岛素抵抗的方法有很多，每种方法都各有利弊。首先是直接检测胰岛素敏感性的高胰岛素正葡萄糖钳夹（HEC）试验。该方法通过外源性给予大剂量胰岛素，造成高胰岛素血症状态，使内源性肝脏葡萄糖输出完全抑制，同时输注葡萄糖，通过调整输注速度使血糖稳定在4.4~5.0 mmol/L，此时外源性葡萄糖的输注速率等于外周组织的葡萄糖利用率，通过测定胰岛素介导的葡萄糖代谢率[M值，mg/（kg·min）]来评估胰岛素抵抗的程度，葡萄糖输注量越大则表明机体的敏感性越好。这是诊断胰岛素抵抗的金标准，然而它存在采血频繁、费用昂贵的局限性，因此，只适用于小样本的科学研究。

其次是临床常用的胰岛素释放试验（IRT）。该试验常与口服葡萄糖耐量试验（OGTT）同时进行，应禁食一夜后次日清晨空腹状态下采血。测定空腹、服糖后30 min、60 min、120 min、180 min的血清胰岛素，正常人的胰岛素分泌常与血糖值呈平行状态。成年人空腹基础胰岛素参考正常值：5~20 μU/ml。正常人餐后血清胰岛素峰值为空腹时的5~10倍，峰值一般出现在餐后30~60 min，3 h后接近空腹值。2型糖尿病患者病程早期表现出高胰岛素血症或者胰岛素分泌峰值延迟。随着胰岛功能的逐渐下降，表现出胰岛峰值的下降和分泌的延迟。结合本病例中胰岛素释放试验检查结果，考虑患者存在胰岛素抵抗。

此外也可以根据空腹血糖和空腹胰岛素水平计算HOMA-IR值进行判断。HOMA最早由Matthews等于1985年提出，是反映葡萄糖和胰岛素在不同器官（包括胰腺、肝脏和周围组织）的相互影响而建立的数学模型。HOMA-IR=空腹血糖（FPG）×空腹胰岛素（FINS）/22.5；HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5），其中FPG单位为mmol/L，FINS为μU/ml。正常人的HOMA-IR值为1，当胰岛素抵抗逐渐增加时，HOMA-IR值将高于1。目前无标准化的切点，贾伟平等[10]的研究证实中国人群HOMA-IR与HEC技术评估的葡萄糖利用率有较高的相关性，并提出上海40岁以上自然人群中75thHOMA-IR值男性为4.31，女性为4.51。邢小燕等[11]发现在10147例25~74岁NGT中国人群中75thHOMA-IR值为2.69。本病例中得出的HOMA-IR指数为9.85，大于2.69，因此可判断患者存在胰岛素抵抗。然而HOMA-IR指数主要适用于大规模流行病学调查研究，对于个体研究，有一定局限性。

除了上述方法，还可以用临床评分法来进一步分析。评分标准为：有2型糖尿病（T2DM）、高血压（HBP）、冠心病（MI）的家族史为2分；男性脂肪分布，腰臀比（WHR）＞0.85为2分；HBP（＞140/90 mmHg）为1分；高甘油三酯＞1.9 mmol/L，高尿酸血症（386.8 mmol/L）为1分；脂肪肝（γ-GT＞25U/L或B超密度异常）为1分。判断标准：总分≥3分，疑有胰岛素抵抗（IR），进行下一步判断，即：OGTT诊断葡萄糖耐量异常（IGT）、DM，诊断成立，提示IR；诊断不成立，检测FINS≥15μU/ml，仍然提示存在胰岛素抵抗。本病例中，患者存在2型糖尿病以及4项代谢指标异常的情况，临床评分为6分，据此，可进一步明确该患者确实存在胰岛素抵抗。尤其重要的是，在糖尿病发病之初，胰岛素抵抗水平明显上升，10年、20年后胰岛β细胞功能很差的时候，胰岛素抵抗却仍然处于较高水平，并持续存在。可见，无论体重、腰围是否正常，也无论病程短或者长，都有可能存在严重的胰岛素抵抗。因此，纠正病理生理缺陷，改善胰岛素抵抗始终是2型糖尿病治疗的关键所在。

吡格列酮二甲双胍降糖机制：多数降糖药在改善糖毒性后有间接的胰岛素增敏作用；但是在降糖以外，目前被证实的有独立增敏作用的药物只有噻唑烷二酮类药物和二甲双胍。它们作用相似，但机制不同。二甲双胍作为各大指南推荐的一线用药，除了具有降低肝糖产生和输出，增加葡萄糖利用之外，也可通过激活肝脏和肌肉组织AMPK活性来增加胰岛素敏感性。吡格列酮则是直接激活肝脏、脂肪和肌肉组织过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），调控与胰岛素效应相关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用以及脂肪代谢的调节，抑制脂肪分解，降低游离脂肪酸，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α），调节瘦素及脂联素表达，从而共同达到增加胰岛素敏感性的作用。按照增加胰岛素敏感性的程度来说，噻唑烷二酮类（如：吡格列酮）具有最强效的增敏作用。在陈家伦教授编写的《临床内分泌学》中提到噻唑烷二酮类能显著改善肥胖或不肥胖的伴胰岛素抵抗的T2DM患者对胰岛素的敏感性。若以TZD增敏效果是100%作为参考，二甲双胍只能改善20%~30%的胰岛素抵抗，胰岛素敏感性还有70%左右的空间可以提升。

由于在作用机制上相互叠加，二甲双胍和吡格列酮是联合首选。两者连用可以说是双敏合璧，机制互补，较单药能更好地改善血糖控制，最大程度地提升胰岛素敏感性，真正诠释了1+1＞2的作用效果。在降糖持久性上，二甲双胍和吡格列酮的联合也更胜一筹。研究显示，吡格列酮+二甲双胍联合治疗3年后，糖化血红蛋白依旧控制在7.5%以下，没有出现血糖的反弹。在单独服用二甲双胍血糖控制不佳的情况下，改用二甲双胍和吡格列酮的复方制剂，服用4个月后，血糖明显得到改善。本病例中，患者原先采用的是胰岛素强化治疗方案，胰岛素用量不小，方案的调整中完全停用胰岛素显然为时过早。这种情况下加用吡格列酮二甲双胍，可直击2型糖尿病核心发病机制，在补充胰岛素的同时改善胰岛素抵抗，能够提高降糖疗效，降低胰岛素用量需求，减少低血糖事件的发生，减轻胰岛素带来的体重增加等诸多好处。

临床应用专家建议推荐：专家建议是临床工作中方案选择很好的利器。2017年发表在中国糖尿病杂志上的一篇临床应用专家建议，涵盖了国内最顶尖的内分泌领域专家，其中指出对于存在胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，推荐使用吡格列酮二甲双胍，它可以更好地改善IR和胰岛功能，降低糖化血红蛋白和空腹血糖。

药物安全性：在安全性方面，TOSCA.IT研究显示，与经典降糖药磺脲类药物相比，吡格列酮能够引起更少的中到重度低血糖事件，心力衰竭、膀胱癌、骨折风险两组也并无差异，这显然为吡格列酮的有效性和安全性增加了砝码。一项来自英国大型保险数据库回顾性队列研究结果表明吡格列酮二甲双胍比其他联用方案在全因死亡、心血管死亡、心肌梗死及卒中的风险更低，进一步证实吡格列酮二甲双胍具有良好的远期获益。吡格列酮二甲双胍两种药物的协同作用，还体现在心脑血管事件的发生率上，UKPDS研究和PROactive研究都已经证实，二甲双胍和吡格列酮都有很好的心血管获益，因此这两者属于强强联合。

患者依从性：对于已经使用胰岛素强化治疗的患者，如果再加用多种口服降糖药物，依从性受到影响，治疗效果必然大打折扣。复方制剂作为联合治疗中一种更为科学的应用形式，较单药联合相比，减少了服药次数，很大程度上提高了患者的依从性，对本例患者来说是一种更为妥当的选择。

胰岛素抵抗持续存在于2型糖尿病自始至终，贯穿全程。T2DM患者无论是否伴有超重/肥胖，均存在不同程度的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是各种代谢性疾病的祸根，消除胰岛素抵抗是治疗的关键。吡格列酮二甲双胍双敏合璧，直击T2DM核心机制，优化降糖，为胰岛素治疗解决后顾之忧，给患者带来近期、远期的多重获益，是降糖领域中的有利武器和优选组合。

供稿作者 | 昆明医科大学第二附属医院 内分泌科 赵玲