患者，男，63岁，因“发现血糖升高5个月，口干、口苦伴消瘦20 d”入院。

患者于5个月前无意中发现尿液黏稠，遂至社区卫生服务中心查空腹血糖6.5  mmol/L，自行饮食控制，未监测血糖变化。近20 d出现口干、口苦伴消瘦，体重下降约5 kg，无明显视物模糊、双下肢麻木及周身瘙痒等，夜尿2~4次。为求系统诊治就诊于我院内分泌门诊，查早餐后2 h血糖20.58 mmol/L，尿常规：葡萄糖3+，酮体-。以“糖尿病”为诊断，收住入院。

高血压病史10余年，血压最高达160/90 mmHg，平素口服吲达帕胺降压，未监测血压。否认肾脏病、冠心病、脑卒中病史。个人史

生长于本地，普通工人，否认有害物及放射物接触史，否认吸烟、饮酒等不良嗜好。

22岁结婚，育2子1女，配偶体健。

否认糖尿病家族史，无其他家族遗传性疾病史。

体温36.4℃，脉搏78次/min，呼吸20次/min，血压130/80 mmHg，身高：172 cm，体重：86.5 kg，身体质量指数（BMI）：29.24 kg/㎡，腰围：94 cm。神志清楚，精神状态可，皮肤弹性尚可，无黑棘皮征，心肺腹未见异常，双下肢无水肿，双足背动脉搏动可。

血糖：空腹血糖9.32 mmol/L。

糖化血红蛋白（HbA1c）：10.3%。

尿常规：葡萄糖（3+），尿酮体（-），尿蛋白（-）。

血常规：白细胞6.61×109/L，中性粒细胞63.3%，血红蛋白145 g/L，血小板167×109/L。

电解质：K3.51 mmol/L，Na137.3 mmol/L，Cl95.61 mmol/L。

尿：尿白蛋白肌酐比：14.1 mg/g。

血脂：总胆固醇3.71 mmol/L，甘油三酯2.33 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.80 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.77 mmol/L。

空腹C肽：3.18 ng/ml。

胰岛相关抗体：胰岛素自身抗体、胰岛素细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。

血气分析、肝肾功能、心肌酶谱、甲状腺功能：大致正常。

胸部X线：未见明显异常。颈动脉超声：颈动脉硬化。

腹部超声：脂肪肝（轻度）。

肌电图：双下肢多发性周围神经损害。

眼底检查：未见明显异常。

心电图：未见明显异常。

1、2型糖尿病

（1）糖尿病周围神经病变

2、高脂血症

3、脂肪肝（轻度）

4、高血压病2级（很高危）

1、中老年男性，初诊糖尿病；

2、中心性肥胖；

3、血糖升高明显，HbA1c＞9.0%，有口干、消瘦等临床症状；

4、胰岛相关抗体阴性；

5、合并高血脂、非酒精性脂肪肝；

6、合并高血压病。

治疗方案：生活方式干预，持续皮下胰岛素输注控制血糖，降压方面停用吲达帕胺，调整为替米沙坦40 mg1次/d口服，并给予甲钴胺片0.5 mg3次/d口服营养神经治疗。胰岛素用量调整及血糖情况，见表1。

给予足量胰岛素起始，餐前和基础按1∶1比例分配，治疗1周观察，患者口干等临床症状消失，空腹血糖在7.0 mmol/L左右，餐后10.2~12.5 mmol/L。胰岛素日总量接近理想体重1 U/（kg·d），重测体重为88.5 kg，较前增长2 kg，参考入院时标准馒头餐（100 g白面粉）试验评估胰岛功能结果见表2。

可见虽然第1小时胰岛素有一定分泌，但其真正的高峰出现在了第2小时，提示胰岛素释放延迟。计算的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）值为4.95，考虑存在胰岛素抵抗，故选择加用吡格列酮二甲双胍片1片2次/d口服。调整方案后患者血糖控制理想，出院时给予餐时加基础胰岛素方案序贯治疗，门冬胰岛素6 U、6 U、6 U三餐前皮下注射，甘精胰岛素18 U睡前皮下注射，同时继续嘱口服吡格列酮二甲双胍及降压、营养神经药物。出院后1、2周复诊：餐前血糖在5.0~7.0 mmol/L，餐后2 h血糖6.5~9.5 mmol/L，门冬胰岛素逐渐减量直至停用；甘精胰岛素维持8 U+吡格列酮二甲双胍1片2次/d；替米沙坦40 mg1次/d。出院3个月后复查，空腹血糖4.8 mmol/L，HbA1c7.0%，甘油三酯1.33 mmol/L，体重：84 kg，血压120~130/75~85 mmHg，未出现低血糖、肝肾损伤等不良事件。嘱患者坚持饮食运动控制，停用甘精胰岛素，继续口服吡格列酮二甲双胍1片2次/d，3个月后复查糖化血红蛋白。再次行馒头餐试验评估胰岛功能，见表3。

可见胰岛素峰值真正出现在了第1小时，计算的HOMA-IR值也由之前的4.95降低为2.16。

胰岛素抵抗与许多疾病相关，包括2型糖尿病、肥胖、多囊卵巢综合征、代谢综合征、血脂异常、心血管疾病等。胰岛素抵抗被认为是引发2型糖尿病的始动因素。在胰岛素抵抗持续存在的情况下，胰岛β细胞分泌胰岛素功能起初呈现代偿状态，胰岛素分泌增多。随着病程进展，胰岛β细胞进入失代偿状态，血糖升高，出现糖调节受损，继而发展为2型糖尿病。其中2型糖尿病患者胰岛素抵抗患病率超过80%。Lancet Diabetes Endocrinology在线发表的一项来自中国多中心、大样本的前瞻队列研究（China Cardiometabolic Disease and Cancer Cohort Study，4C）的分支，结果表明：中国糖尿病患者激增源自胰岛素抵抗、β细胞功能障碍“双重缺陷”，同时指出相比β细胞功能障碍，肥胖影响的胰岛素抵抗已成为中国糖尿病更重要的危险因素。

该例患者为新诊断2型糖尿病，糖化血红蛋白＞9.0%，结合指南在生活方式干预的基础上给予胰岛素强化方案，虽对降低血糖有一定效果，但胰岛素用量大，体重增加又大大抵消了胰岛素的获益，因此，在该病例中加用外源性胰岛素补充其自身胰岛素分泌缺陷，同时又加用胰岛素增敏剂改善胰岛素抵抗，减少了胰岛素需求。

近年来，直接针对提高胰岛素敏感性药物的应用备受重视，胰岛素增敏以及改善胰岛素抵抗已成为国内外研究热点，也是目前2型糖尿病一个重要的治疗策略。其中，首推胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones，TZDs），如盐酸吡格列酮，它可以通过激活过氧化物酶体增殖物激活型受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPAR-γ），调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录。这些基因涉及葡萄糖的产生、转运、利用及脂肪代谢的调节，从而改善肌肉、脂肪、肝脏胰岛素靶组织的敏感性，增加葡萄糖在组织的摄取利用，有效控制高血糖。这类药物还具有降压、降低血胰岛素水平、提高胰岛素敏感性并有保护胰岛β细胞功能的作用。吡格列酮不但降低了血糖，长期稳定地控制血糖，而且还可以阻止由高胰岛素浓度引起的高血压和血脂代谢异常。二甲双胍的作用机制是通过减少肝脏葡萄糖输出和改善IR而降低血糖。《Joslin糖尿病学》将其划归为胰岛素增敏剂一类。由两者组成的单片复方吡格列酮二甲双胍片具有相同的生物等效性。在吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议（2017版）中对新诊断2型糖尿病患者，当糖化血红蛋白为7.5%~9.0%，起始可选择二甲双胍吡格列酮进行联合治疗；当糖化血红蛋白≥9.0%时，可以选择吡格列酮二甲双胍片联合其他口服降糖药（OADs）或进行胰岛素强化治疗。基于此，在加用吡格列酮二甲双胍之后患者的血糖得到了非常理想的控制，胰岛素用量大幅度减少，并在出院后的3个月随访时停用，胰岛素敏感性也有了很好的改善。

第53届欧洲糖尿病学会年会（EASD2017）发布的TOSCA.IT研究是对二甲双胍治疗基础上加用吡格列酮或磺脲类药物进行头对头比较的重要研究。与磺脲类药物比较，吡格列酮引起更少的中到重度低血糖事件。吡格列酮既往所为人担忧的心力衰竭、膀胱癌、骨折风险，在该项长达近5年的研究中与磺脲类药物并无差异。一项英国大型保险数据库回顾性队列分析显示，吡格列酮+二甲双胍比其他常用联合方案，全因死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中（3pMACE）、心肌梗死及卒中风险更低，具有远期获益。

胰岛素抵抗的产生是一个复杂的过程，是2型糖尿病显著特征和发病机制的基本环节，并贯穿于2型糖尿病发生发展的整个过程。在2型糖尿病血糖管理中需要从疾病“源头”考虑，重视改善胰岛素抵抗，通过生活方式干预及胰岛素增敏剂的使用。吡格列酮二甲双胍复方制剂直指2型糖尿病发病机制，降低糖尿病相关并发症的发生率及糖尿病相关的病死率，为临床治疗再添利器。

作者 | 山西省孝义市人民医院 内分泌肾内科 董保华