刘赓：严重胰岛素抵抗致血糖控制不佳一例

来源：

医路讲糖

2023-03-31 14:25:41

病例资料

患者，女，47 岁，因“口干、多饮、体重下降6 年”入院。

现病史

患者6年前因口干、多饮、体重下降，于当地医院诊断为“2型糖尿病”，具体血糖数值不详。曾先后使用格列齐特、二甲双胍、伏格列波糖等药物，具体剂量不详，血糖控制欠佳，空腹血糖10~15 mmol/L，餐后2 h血糖 12~20 mmol/L。1年前出现视物模糊、头晕头痛、黑朦等症状，当地医院诊断为“2 型糖尿病，糖尿病视网膜病变，糖尿病肾病Ⅲ期”。

目前降糖用药：精蛋白生物合成人胰岛素（预混30 R）早晚各20 U皮下注射，阿卡波糖100 mg tid以及羟苯磺酸钙0.5 g tid治疗。近期自测空腹血糖11 mmol/L，餐后2 h血糖15 mmol/L左右。为求进一步诊治，至我院门诊就诊，门诊以“糖尿病”收住我科。

既往史

高脂血症病史6年，未用药物治疗；脂肪肝病史6年，未治疗；高血压6年，现服用氨氯地平5 mg1次/d，自诉平日血压控制在140/80 mmHg左右；否认手术外伤史，否认药物过敏史。

家族史

父亲有糖尿病、高血压病史。

体格检查

体温36.2℃，脉搏91次/min，呼吸20次/min，血压135/86 mmHg，身高：160 cm，体重：73 kg，身体质量指数（BMI）：28.5 kg/㎡，腰围：110 cm，臀围：109 cm，腰臀比 1.01。神志清，双肺呼吸音清，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，腹膨隆，腹软，肝脾肋下未触及，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，双下肢无水肿，双足背动脉搏动无减弱。

辅助检查

谷丙转氨酶19 U/L，谷草转氨酶16 U/L，尿酸516.4 μmol/L，糖化血红蛋白 10.1%。

总胆固醇5.74 mmol/L，甘油三酯6.28 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.14 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.89 mmol/L。

空腹C肽：1.54 ng/ml。

24 h尿白蛋白：41 mg。

眼底检查：双侧眼底可见少量出血点。

超声：双下肢动脉散在少许强回声斑；脂肪肝。

肌电图：正常。

皮质醇曲线：阴性。

初步诊断

1、2型糖尿病

（1）糖尿病视网膜病变单纯型

（2）慢性肾脏病

2、外周动脉粥样硬化症

3、混合型高脂血症

4、高尿酸血症

5、非酒精性脂肪性肝病

6、高血压病3级（极高危）

7、肥胖症

病例特点

1、中年女性患者，糖尿病病史6年，腹型肥胖；

2、合并有高血压、脂代谢紊乱、高尿酸血症及非酒精性脂肪肝；

3、糖尿病家族史；

4、尚存β细胞功能。

治疗过程

治疗经过：

第1天：皮下胰岛素泵治疗，基础量0.8 U/h，冲击量6 U 6 U 6 U，阿卡波糖100 mg tid。

第2天：皮下胰岛素泵治疗，基础量1.0 U/h，冲击量8 U 8 U 8 U，阿卡波糖 100 mg tid。

第3天：皮下胰岛素泵治疗，基础量1.2 U/h，冲击量10 U 8 U 8 U，阿卡波糖100 mg tid。经过3 d 的治疗，患者血糖无明显降低。回顾患者病史特点：中年女性，糖尿病病史6年，腹型肥胖；合并有高血压、脂代谢紊乱、高尿酸血症及非酒精性脂肪肝；糖尿病家族史；尚存β细胞功能。考虑患者胰岛素抵抗较明显，建议给予改善胰岛素抵抗药物治疗。

第4天：皮下胰岛素泵治疗，基础量1.2 U/h，冲击量10 U 8 U 8 U，吡格列酮二甲双胍片1片bid。

第6天：皮下胰岛素泵治疗，基础量0.8 U/h，冲击量6 U 6 U 6 U，吡格列酮二甲双胍片1片 bid，达格列净10 mg qd。

至出院时，药物方案稳定如下：降糖：达格列净10 mg qd+ 吡格列酮二甲双胍1 片 tid；降脂：非诺贝特0.2 g qn；降尿酸：苯溴马隆50 mg qd；降压：缬沙坦氨氯地平1片 qd；微血管病变：羟苯磺酸钙0.5 g tid。

复诊情况：1个月后患者前来复诊，测HbA1c8.7%，生化指标大致正常，尿白蛋白正常，自述空腹血糖波动在6~8 mmol/L，餐后血糖波动在8~10 mmol/L，未出现胃肠道不适及下肢水肿。

分析与讨论

在无禁忌证的情况下，胰岛素强化治疗可早期联合口服降糖药物

2019年AACE/ACE糖尿病综合管理指南、2020年中国2型糖尿病防治指南均推荐在糖化血红蛋白水平不达标的情况下使用多种药物联合治疗，见图1。在该患者的治疗过程中发现胰岛素敏感性不佳，随即进行了治疗方案的调整，给予改善胰岛素抵抗的口服药物吡格列酮二甲双胍，之后患者血糖得到一定控制，在此基础上继续联合使用达格列净后患者血糖控制水平明显好转。

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图1 2019年AACE/ACE指南用药推荐

吡格列酮二甲双胍联用达格列净在降糖、降脂、改善脂肪肝、降血压、降低体重等多重代谢性紊乱及心、肾保护方面均有获益

胰岛素抵抗是2型糖尿病始动因素并贯穿始终，随着糖尿病病程的延长，患者胰岛素分泌水平逐年下降，而胰岛素抵抗水平则一直维持高位，故改善胰岛素抵抗是2型糖尿病治疗的重中之重。二甲双胍与吡格列酮两种药物均有改善胰岛素敏感性的作用，而联用二甲双胍与吡格列酮，胰岛素敏感性进一步提升。

吡格列酮有效改善血脂：降低甘油三酯、升高HDL-C。在汇总了8项随机、安慰剂对照研究，共2068例患者，其中吡格列酮组为1328例患者，安慰剂组为740例患者，疗程为12~26周的Meta分析中，观察治疗前后的血脂情况。结果显示，吡格列酮显著降低甘油三脂，并升高HDL-C（图2）。甘油三酯具有致动脉粥样硬化的作用，而HDL-C具有抗动脉粥样硬化的作用。吡格列酮对血脂谱的改善，有利于其延缓动脉粥样硬化进展。

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图 2 吡格列酮减去安慰剂作用后，血脂较基线水平的改变

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图 3 同一患者使用吡格列酮治疗前后肝活检组织纤维化情况改善

注：左：治疗前活检；右：治疗后活检

吡格列酮可改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）纤维化进展。2017年2月底发表于JAMA Internal Medicine上的一项最新荟萃分析：吡格列酮可改善晚期肝纤维化及NASH任一阶段的纤维化进展，即使患者不伴有糖尿病，相同获益并未在罗格列酮中发现，见图3。因此，2018年中国NAFLD指南推荐，尽管二甲双胍对NASH并无治疗作用，但其可以改善IR、降低血糖和辅助减肥，建议用于NAFLD患者T2DM的预防和治疗；吡格列酮可以改善NASH患者血液生化学指标和肝脏组织学病变，建议用于治疗合并T2DM的NASH患者。此外，在多项临床研究中也发现，吡格列酮、二甲双胍联合SGLT-2抑制剂治疗，可以使血糖、血压、体重长期获益，见图4、5。复方制剂使用简单，依从性强533例2型糖尿病患者的数据分析显示，依从性良好的患者与依从性较差或完全不依从的患者相比，HbA1c降低0.42%。减少用药次数、种类，可以尽量避免遗忘、不便等因素，有助于提高患者依从性，达到提高疗效的目的。患者依从性高，血糖降幅更显著。吡格列酮二甲双胍与达格列净形成机制互补达格列净属于SGLT-2抑制剂类药物，与吡格列酮二甲双胍的降糖机制不同，联合使用可以起到增加降糖效果，减少不良反应的作用。

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图 4 吡格列酮联合 SGLT-2 抑制剂：血糖、血压、体重变化

图 5 吡格列酮二甲双胍联合SGLT-2抑制剂：血糖、体重长期变化

作者 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科刘赓

参考文献

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