目前，原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的患者适合接受根治性治疗，系统治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥着重要的作用。

一、肝癌的分期及系统治疗适应证

肝癌的分期对于治疗方案的选择、预后评估至关重要。结合我国具体国情及实践积累，依据患者体力活动状态、肝肿瘤及Child-Pugh肝功能分级（见表1）情况，我国肝癌领域专家建立中国肝癌的分期方案（CNLC），具体分期方案描述见表2。

表1 Child-Pugh肝功能分级

表2 中国肝癌的分期方案（CNLC）

注：PS评分为体力状况评分，分为5级。0分为活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异；1分为能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2分为能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3分为生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4分为卧床不起，生活不能自理；5分为有生命危险，甚至已死亡

肝癌系统治疗的适应证主要为：（1）CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者；（2）不适合手术切除或经肝动脉插管化疗栓塞治疗的CNLC Ⅱb期肝癌患者，经肝动脉插管化疗栓塞治疗抵抗或经肝动脉插管化疗栓塞治疗失败的肝癌患者。

二、晚期肝癌一线系统治疗的药物选择

1.系统化疗

FOLFOX4方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。药物主要包括奥沙利铂、氟尿嘧啶以及作为增敏剂的亚叶酸钙。

2.靶向治疗

（1）索拉非尼

索拉非尼开创了晚期肝癌靶向治疗的先河，Ⅲ期临床试验索拉非尼治疗晚期肝细胞癌评估研究结果显示，索拉非尼相比于安慰剂可显著延长晚期肝癌患者的中位总生存期（10.7个月vs.7.9个月），提高1年总生存率（44%vs.33%）以及疾病控制率（43%vs.32%）。

自2007年以来，对于不能进行手术切除、放化疗受限的晚期肝癌患者，索拉非尼靶向治疗成为肝癌的一线治疗选择。

（2）仑伐替尼

一项旨在比较仑伐替尼与索拉非尼在治疗不可切除的肝癌Ⅲ期生存率及治疗应答率的临床试验中，其结果证实，仑伐替尼治疗不可切除的肝癌具有与索拉非尼相似治疗应答率及总体生存率，在主要研究终点，即中位总生存方面达到非劣效性的统计标准（13.6个月vs.12.3个月）。

（3）多纳非尼

多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者。与索拉非尼相比，多纳非尼能够明显延长晚期肝癌的中位生存时间，死亡风险下降17%。

3.免疫检查点抑制剂

（1）阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼在不可切除的肝癌治疗试验中的报告显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位生存时间和无进展生存期较索拉非尼组均有明显延长，死亡风险降低34%，疾病进展风险降低35%。对于中国亚群人群，联合治疗组患者也有明显的临床获益，与索拉非尼相比死亡风险降低47%，疾病进展风险降低40%。

（2）信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物

信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗。

比较信迪利单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物疗效显著优于索拉非尼组，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险下降43%，疾病进展风险下降44%，且安全性更好。

（3）度伐利尤单抗联合替西木单抗

与一线标准疗法索拉非尼相比，单次高剂量的替西木单抗与度伐利尤单抗联合提高了患者总生存期，显示出统计学意义和临床意义的总生存益处。

（4）阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗

在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的研究中，接受一线治疗的患者中位生存期达到了20.1个月，2年生存率达到了43.3%。

三、晚期肝癌二线系统治疗的药物选择

1.瑞戈非尼

瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者。在索拉非尼治疗后进展的肝癌患者中评估瑞戈非尼治疗的有效性和安全性的一项Ⅲ期临床研究显示，与安慰剂对照组相比，瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低37%，疾病进展风险下降54%。

2.阿帕替尼

阿帕替尼已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌患者。阿帕替尼二线治疗中国晚期肝癌的Ⅲ期临床研究结果表明，与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长二线或以上晚期肝癌患者的中位生存时间，死亡风险降低21.5%，疾病进展风险下降52.9%。

3.卡瑞利珠单抗

卡瑞利珠单抗已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌患者的治疗。卡瑞利珠单抗在既往系统抗肿瘤治疗过的中国肝癌的Ⅱ期临床研究结果显示，客观缓解率为14.7%，6个月生存率为74.4%，12个月生存率为55.9%。

4.替雷利珠单抗

替雷利珠单抗被批准用于至少经过一次全身抗肿瘤治疗的肝癌患者的治疗。一项旨在评估替雷利珠单抗用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝癌的疗效和安全性的Ⅱ期研究结果显示，中位无进展时间2.7个月，中位生存时间13.2个月，其中接受过一线治疗患者和二线及以上治疗患者的中位生存时间分别为13.8个月和12.4个月，总人群的客观缓解率为13.3%。

目前，新的肝癌靶向药物及免疫检查点抑制剂正陆续应用于临床，为我国晚期肝癌患者的治疗提供了更多的选择。

参考文献：

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[EB/OL].http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202201/a01ceb75c62b486fa459e36ba0fdfdbc.shtml，2022-1-10.

[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2022[M].北京：人民卫生出版社，2022：1-58.

[3]刘昊天，钟鉴宏，FINN RS，等.IMbrave150研究：免疫抑制剂治疗首次取得晚期肝细胞癌一线治疗成功[J].临床肝胆病杂志，2020，36（9）：2148-2148.

文、排版丨王申冲

编校丨冯熙雯

审核丨邢辰