尿毒症瘙痒症相关研究有哪些新进展？
尿毒症瘙痒症（UP）是血液透析患者的常见症状。频繁而强烈的瘙痒感反复折磨着患者，不仅显著影响患者的生活质量，还会导致患者预后不良。剧烈或全身性瘙痒可导致患者睡眠质量差、抑郁、生活质量下降、感染风险和死亡风险增加。但是，UP的机制尚未明确，国内尚无标准的治疗方法，其诊疗现状并不理想。现盘点UP发生机制和治疗的研究新进展，希冀为进一步研究UP的治疗提供参考。
盐酸纳呋拉啡治疗难治性UP安全、有效［1］
为评估盐酸纳呋拉啡在我国难治性UP队列中的疗效和安全性，浙江大学医学院附属第一医院张萍教授等在我国22个地区进行了Ⅲ期多中心桥接研究，共纳入141例患者。
研究招募接受稳定透析3个月或更长时间的血液透析患者，每周接受3次定期血液透析，所有患者均存在“现有治疗抵抗性”瘙痒，也称为难治性瘙痒。141例病例随机分配（2：2：1），以双盲方式口服5 μg、2.5 μg盐酸纳呋拉啡或安慰剂，持续14 d。主要终点是平均视觉模拟量表（VAS）与基线的平均下降。
结果显示，5 μg盐酸纳呋拉啡组与安慰剂组VAS平均降低差异为11.37 mm；2.5 μg与安慰剂组VAS平均降低差异为8.81 mm，差异无统计学意义。两者的差异均大于4.13 mm，符合预定义的成功标准。此外，药物不良反应发生率在5 μg组为49.1%，在2.5 μg组中为38.6%，在安慰剂组中为33.3%。研究表明，口服盐酸纳呋拉啡可有效减轻难治性瘙痒患者瘙痒，减少药物不良反应。
该项随机、双盲、安慰剂对照的多中心桥接研究结果显示，盐酸纳呋拉啡对我国符合预定义标准血液透析患者的难治性UP有疗效，且其安全性与先前研究中观察到的安全性一致，未发现新的安全问题。因此，盐酸纳呋拉啡是中国血液透析瘙痒患者有效且安全的治疗选择之一。
omega-3脂肪酸可改善血液透析患者瘙痒症状［2］
弘光科技大学的Yaling Lin教授等为明确口服补充omega-3多不饱和脂肪酸对血液透析患者循环白细胞介素6（IL-6）、心脏代谢参数、皮肤保湿及随之而来瘙痒症状的影响，进行了一项前瞻性队列研究。
研究纳入45例年龄为20～65岁的瘙痒严重程度高，每周接受血液透析3次超过6个月，血尿素氮＞1.2的患者。受试者每天食用1次1000 mg的鱼油，持续3个月。在基线时测量瘙痒评分、皮肤水分、血浆IL-6和心脏代谢参数，并在补充鱼油后的第一、第二和第三个月测量，以评估临床意义。结果显示，补充ω-23多不饱和脂肪酸可显著降低IL-3水平，但会增加C反应蛋白水平。心血管风险评估显示，总胆固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油水平显著降低，高密度脂蛋白水平升高。此外，血浆肌酐显著降低，但下降幅度有限；补充omega-3多不饱和脂肪酸可显着改善面部和手臂的皮肤水合作用，以及与慢性肾脏病相关的瘙痒症状。
该研究表明，补充omega-3多不饱和脂肪酸可改善血液透析患者的炎症、肾功能、心血管参数、皮肤干燥以及随之而来的瘙痒症状。然而，本次研究队列中的患者数量有限，仍需要进行大规模研究来证明补充omega-3对血液透析患者瘙痒的治疗效果。
尿囊素通过激活慢性肾脏病中的MrgprD诱导瘙痒［3］
南京中医药大学医学院唐宗湘教授、盛梅笑教授团队发表了题为“Allantoin induces pruritus by activating MrgprD in chronic kidney disease”的文章，阐述UP患者血清和慢性肾脏病瘙痒模型小鼠血清中尿囊素的变化，尿囊素诱导小鼠的行为反应，尿囊素作用的分子靶标及引起细胞反应的下游信号通路。
研究人员发现，UP患者的血清能够诱导小鼠强烈的瘙痒行为，UP患者和慢性肾脏病模型小鼠血清中的尿囊素水平增加。之后，通过进一步研究发现，尿囊素可以诱导小鼠和活跃的DRG神经元的抓挠行为以及尿囊素作用的分子靶标——MrgprD，MrgprD下游信号通路中相关的离子通道为TRPV1。因此得出结论，尿囊素在由MrgprD和TrpV1介导的UP中起重要作用。
该发现为临床治疗UP药物研发提供了新的靶点，具有重要的转化潜力。
纠正干燥症可缓解UP［4］
UP患者临床表现多种多样，干燥是最常见的皮肤病表现，与瘙痒强度相关。对UP患者进行适当的局部治疗可以纠正干燥症，从而降低瘙痒强度并改善患者生活质量。
目前，使用各种常规药物治疗的效果往往不令人满意，尤其是重度UP的治疗选择很少。现有文献支持使用加巴喷丁等药物作为CKD-aP的治疗方法，但必须仔细告知和监测显著的不良风险。关注UP的研究进展，期待更多治疗UP的药物出现，为患者带来更多获益。
参考文献：
［1］Zhang P，Xiang S，Liu B，et al.Randomized controlled trial of nalfurafine for refractory pruritus in hemodialysis patients.Ren Fail.2023 Dec；45（1）：2175590.
［2］Lin，Y.L.，Wang，C.L.，Liu，K.L.，Yeh，C.N.，&Chiang，T.I.（2022）.Omega-3 Fatty Acids Improve Chronic Kidney Disease-Associated Pruritus and Inflammation. Medicina （Kaunas， Lithuania），58（6），796.
［3］Yang Y，Sun Y，Zhu C，et al.Allantoin induces pruritus by activating MrgprD in chronic kidney disease [published online ahead of print，2023 Mar 6].J Cell Physiol. 2023；10.1002/jcp.30977.
［4］Krismi A，Danarti R，Setiabudi IIDPP，Wirohadidjojo YW.Chronic kidney disease-associated pruritus in patients undergoing hemodialysis：Xerosis and topical therapy[published online ahead of print，2023 Feb 22].Hemodial Int. 2023；10.1111/hdi.13071.
文字：黄瑞
校对：梁许红
编辑/审校：武多先
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