临床用药 | 胰岛素增敏剂对酮症倾向糖尿病诊疗思路
患者为39岁男性，从事互联网行业，因“口干、多饮伴消瘦1个月”入院。
病例资料
患者于2020年4月28日进食大量碳酸饮料后出现口干、多饮、消瘦症状。5月15日患者就诊于迎博社区卫生服务中心，测随机手指法血糖为18.8 mmol/L，建议就诊于上级医院。患者于5月28日就诊于我科门诊，当时测随机手指法血糖为20.1 mmol/L，为进一步诊治，门诊拟“糖尿病”收住我科。病程中，患者神志清，精神可，食欲、睡眠可，二便未见明显异常，近1个月体重下降约5 kg。
辅助检查
2020年5月29日血糖相关指标，见表1。
糖化血红蛋白：15.20%。
胰岛素相关抗体：谷氨酸脱羧酶抗体，胰岛素自身抗体，胰岛细胞抗体均阴性。
尿常规：葡萄糖3+，酮体2+。
血气分析：未见异常。
血脂全套：总胆固醇6.17 mmol/L，甘油三酯2.0 mmol/L，低密度脂蛋白4.21 mmol/L，高密度脂蛋白0.79 mmol/L。
尿酸：455.57 μmol/L。
24 h蛋白尿：0.1 g/24 h。
腹部超声：脂肪肝。
颈椎动脉超声、下肢动脉超声：未见异常。
心脏超声：未见异常。
甲状腺超声：未见异常。
神经电图、肌电图、神经传导速度：未见异常。
骨密度：未见异常。
眼科会诊：未见异常。
72 h动态血糖监测：患者平均血糖6.16 mmol/L，TIR 99.9%，整体血糖控制尚可，无低血糖发生。
初步诊断
糖尿病合并酮症（分型待定）
高脂血症
代谢相关脂肪性肝病
肥胖症
代谢综合征
病例特点
1、发病年龄
青年男性，体型肥胖，BMI：28.3 kg/㎡。
2、临床表现
口干、多饮、消瘦症状。
3、实验室检查
空腹血糖14.5 mmol/L，餐后血糖24.2 mmol/L，糖化血红蛋白15.2%，空腹C肽0.72 ng/ml，餐后2 h血糖0.98 ng/ml，总胆固醇6.17 mmol/L，甘油三酯2.0 mmol/L，尿常规：葡萄糖3+，酮体2+。
4、腹部B超
代谢相关脂肪性肝病。
治疗过程
患者入院后降糖具体方案见表2。患者无口干、多饮症状，血糖控制平稳。
随访
1、出院1个月后随访
用药情况：因注射不便停用利拉鲁肽，口服吡格列酮二甲双胍1片bid+恩格列净10 mg qd降糖。
血糖情况：餐前血糖4~6 mmol/L，餐后2 h血糖7~9 mmol/L。
2、出院3个月后随访
2020年8月29日相关指标复查情况，见表3。
最终用药情况：吡格列酮二甲双胍1片bid降糖。
分析与讨论
该患者为青年男性，体型肥胖，口干、多饮、消瘦症状比较典型，血糖升高明显，且伴有酮体、血脂谱异常。根据患者空腹血糖和空腹胰岛素水平，计算出胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=（空腹血清胰岛素水平×空腹血糖）/22.5=（84.7/6.965 ml U/L×14.5）/22.5=7.84，胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）=20×FINS（FBG-3.5）=22%，HOMA-IR正常值参考贾伟平2008年对上海正常人群的测定结果，大于2.8即可判定为胰岛素抵抗，该患者存在明显胰岛素抵抗，胰岛功能严重受损。
治疗上予以胰岛素泵强化降糖，一方面可改善糖毒性，另一方面可改善胰岛素抵抗，保护残存的胰岛β细胞。该患者体型肥胖，存在脂肪肝，为增加胰岛素敏感性，改善脂肪肝，加用吡格列酮二甲双胍；为减少ASCVD高危风险，取得心肾方面的获益，经评估无使用GLP-1RA和SGLT-2i禁忌证，予以联用利拉鲁肽和恩格列净综合治疗，最终该患者血糖控制平稳。住院期间完全停用胰岛素，后期随访发现患者仅单用吡格列酮二甲双胍可维持血糖平稳，3个月后随访计算HOMA-IR=1.6，HOMA-β=61%，提示胰岛素抵抗较前明显改善，胰岛β细胞功能得到一定的恢复。此次治疗很成功，但分型较难确定。
经典的糖尿病分型采用WHO（1999年）的糖尿病病因学分型体系，根据病因学证据将糖尿病分为4种类型，即1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。
该患者为自发性酮症起病的肥胖型糖尿病，胰岛功能呈一过性下降，仅通过口服药物可维持血糖平稳，它既不属于1型糖尿病，又不完全归为2型糖尿病，特殊类型糖尿病也不考虑，那么该患者的糖尿病该如何分型呢？
查阅文献后发现，早在1987年Winter等对在美国的一组非裔糖尿病患者中进行了首次报道，发现该类疾病发病类似1型糖尿病，以酮症起病，而免疫指标阴性，阶段性酮症发作，预后类似2型糖尿病，可无需长期胰岛素治疗，称为酮症倾向糖尿病（KPD）。早期由于人们对此疾病认识不足，所以不同研究者对这种类型的糖尿病在不同的文献中给予不同的名称，如不典型糖尿病、Flatbush糖尿病、酮症酸中毒起病的肥胖糖尿病、酮症倾向的2型糖尿病等；目前多数文献以酮症倾向的2型糖尿病来命名。
结合患者的病例特点，最终考虑酮症倾向的2型糖尿病为诊断，目前其发病率和患病率还不明确，有待进一步的研究和探索。
关于分类
目前存在４种KPD分类方案：
1、美国糖尿病协会（ADA）分类方案；
2、改良ADA方案；
3、基于体质指数（BMI）分类方案；
4、Ａβ分类方案。
ADA分类主要基于胰岛细胞自身免疫标志物存在与否，而未考虑胰岛细胞储备功能，Maldonado等提出基于自身免疫（A）和胰岛β细胞功能（β）的Ａβ分类法在预测DKA发生后12个月胰岛β细胞功能的精确性上明显高于其余三者（99.4%灵敏度，95.9%特异度）。根据有无自身抗体（包括GADA、ICA、IAA等）和β细胞功能，将其分为4类：A+β-（有自身抗体，无β细胞功能）、Ａ-β-（无自身抗体，无β细胞功能）、Ａ+β+（有自身抗体，有β细胞功能残留）、A-β+（无自身抗体，有β细胞功能残留）；每类分型又有各自相对应的特点，需根据患者的临床特点再次分类，其在评估预后方面有一定的指导意义。
发病机制
KPD发病机制还不明确。
临床特点
酮症倾向的2型糖尿病患者的酮症诱因常不明确，多急性起病，具有明显的多尿、多饮和体重下降症状，时间持续至少4~6周，诊断时的平均年龄40岁（33~53岁），约3/4的患者为新诊断糖尿病。入院时体格检查可发现存在脱水征，黏膜干燥，心动过速，而很少发生低血压和神志的改变。其发病存在性别差异，男性为女性的2~3倍，而且这种差异与肥胖程度和发病年龄无关。造成这种性别差异原因目前还不清楚，可能与体内激素、体脂分布、胰岛素敏感性的差异以及男性患者体内的胰岛β细胞胰岛素分泌储备功能明显降低等有关。
治疗与预后
治疗与糖尿病酮症酸中毒一致，积极降糖补液，维持电解质平衡，祛除诱因等。一般预后良好，有70%的患者可中断胰岛素治疗，后期仅靠饮食运动及口服降糖药维持血糖平稳。
启示
经典的4型糖尿病分型已经不能满足所有的糖尿病患者，酮症倾向的2型糖尿病的存在有利于制订更适合临床应用的糖尿病分型，其在判断预后方面有一定的指导意义。在增加胰岛素敏感性、改善脂肪肝方面，吡格列酮和二甲双胍机制互补，吡格列酮二甲双胍因其独特的复方剂型，在增敏、保护β细胞功能方面效果更佳，因此对于酮症倾向的2型糖尿病患者后治疗阶段可维持血糖平稳。
作者 | 上海市浦东新区浦南医院内分泌科 杨晓荣
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