洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀……他汀类药物如何应用？一文详解

来源：

神经时讯

2023-11-27 15:25:04

他汀类药物是血脂异常患者降脂药物治疗的基石。

目前国内临床上常用的他汀类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同种类与剂量的他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的幅度见图1。

图1 他汀类药物降低LDL-C的幅度及剂量

一、他汀类药物的药理特性

他汀类药物亦称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，减少胆固醇合成，同时上调细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血清LDL分解代谢。因此，他汀类药物能显著降低血清总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB）水平，也能轻度降低血清甘油三酯（TG）水平和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

不同种类他汀类药物的药理特性见图2。

图2 他汀类药物的药理特性

1. 洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀为亲脂性他汀类药物，普伐他汀和瑞舒伐他汀为亲水性他汀类药物。

2. 洛伐他汀、辛伐他汀与食物同服更容易吸收，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀不受食物影响，普伐他汀与食物同服减少吸收。

3. 由于肝内胆固醇的合成在夜间达到高峰，氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀半衰期较短，建议晚间服用；阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀半衰期较长，可在任何时间服用。

4. 血脂康由粳米接种红曲菌发酵精制而成，含洛伐他汀等13种他汀同系物及不饱和脂肪酸、甾醇和少量的黄酮类物质等。常用剂量为1.2 g/d（0.6 g，2次/d），含洛伐他汀10 mg。

不良反应及处理策略

通常，他汀类药物的不良反应随剂量增大而增加。常见不良反应包括肝功能异常、他汀类药物相关肌肉并发症、新发糖尿病，其他不良反应还包括头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。

1. 肝功能异常

他汀类药物最常见的不良反应是肝功能异常。肝酶异常主要表现为转氨酶升高，发生率0.5%~3.0%，呈剂量依赖性。

服用他汀类药物期间出现肝酶异常，首先需查明并纠正引起肝酶异常的其他原因，如考虑确由他汀类药物引起的肝酶异常，临床处理中需采取个体化原则：

（1）血清丙氨酸氨基转移酶和（或）天门冬氨酸氨基转移酶升高达正常值上限（ULN）≥3倍及合并总胆红素升高患者，应酌情减量或停药。

（2）对于转氨酶升高在3×ULN以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，也可换用另外一种代谢途径的他汀类药物，部分患者经此处理转氨酶可恢复正常。

失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证。

慢性肝病不是使用他汀类药物的禁忌证。但他汀类药物与抗肝炎病毒药物合用可增加不良反应，推荐选用不经肝脏细胞色素P₄₅₀酶（CYP₄₅₀）3A4代谢的他汀类。

2. 他汀类药物相关肌肉并发症

他汀类药物相关肌肉并发症包括肌痛、肌炎、肌病及横纹肌溶解，发生率 1%~5%（RCT结果）或 5%~10%（观察性研究结果），横纹肌溶解罕见。

当服用他汀类药物期间出现肌肉不适和（或）无力伴或不伴肌酸激酶（CK）升高，均需首先查明并纠正导致上述情形的其他原因，如临床考虑确为他汀类药物相关肌肉症状，且连续检测CK呈进行性升高时，应减少他汀类药物剂量或停药，并定期监测症状及CK水平：

（1）当CK＜4×ULN，如没有症状，可考虑继续他汀类药物治疗并密切监测。如伴有症状，则停用他汀类药物，监测症状和CK水平，待症状消失且 CK恢复正常后可考虑重启他汀类药物，建议换用另外一种代谢途径的他汀类药物。

（2）当CK＞4×ULN，建议停用他汀类药物，并密切监测症状及CK水平。如CK＞10×ULN，则需警惕横纹肌溶解可能，需检测有无血红蛋白尿及肾功能损伤，并立即停用他汀类药物并给予水化治疗，连续监测CK至正常水平。对于这类患者建议联合用药或换用非他汀类药物。

3. 新发糖尿病

长期服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险。使用高强度他汀类药物时，新发糖尿病发生率高于常规剂量他汀类药物。有研究显示，匹伐他汀引起新发糖尿病的概率较低。

鉴于他汀类药物对心血管疾病患者的总体获益远超新发糖尿病的风险，无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，有他汀类药物治疗适应证者都应坚持服用此类药物。

4. 他汀类药物不耐受

他汀类药物不耐受是指他汀类药物应用后出现与他汀类药物相关的临床不良反应和（或）实验室检测指标异常，一般是指同时满足以下4个条件：（1）临床表现：主观症状和（或）客观血液检查不正常；（2）不能耐受≥2种他汀类药物，其中一种他汀类药物的使用剂量为最小剂量；（3）存在因果关系；（4）排除其他原因。

与其他药物间相互作用

在应用他汀类药物期间，需关注与其他药物间的相互作用。

他汀类药物多通过肝脏主要代谢酶系——CYP₄₅₀代谢（包括CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C6），联用经CYP₄₅₀酶代谢、影响P-糖蛋白等药物时，发生他汀类药物不良反应的风险增加。

抑制剂通过竞争结合位点或降低酶及蛋白活性等机制增加他汀类的生物利用度或减少他汀类的清除而升高他汀类药物血药浓度，诱导剂增加CYP₄₅₀酶或P-糖蛋白活性，使他汀类药物代谢加快，从而降低他汀类药物的血药浓度。

影响他汀类药物代谢的CYP₄₅₀酶和P-糖蛋白抑制剂和诱导剂如下：

CYP2C9

他汀类底物：氟伐他汀、瑞舒伐他汀。

抑制剂：胺碘酮、甲硝唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑、伏立康唑、联磺甲氧苄胺、依曲韦林、卡培他滨、奥沙龙、氟伏沙明、扎鲁司特。

诱导剂：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平。

2. CYP3A4

他汀类底物：阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀。

抑制剂：胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米、氨氯地平、雷诺嗪、西洛他唑、替格瑞洛、西咪替丁、考尼伐坦、环丙沙星、异烟肼、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、泊沙康唑、伏立康唑、泰利霉素、红霉素、克拉霉素、特利红霉素、氟伏沙明、阿瑞匹坦、尼洛替尼、伊马替尼、比卡鲁胺、米贝拉地尔、米达唑仑、奈法唑酮、舍曲林、三环抗抑郁药、环孢素、他克莫司、HIV蛋白酶抑制剂、西柚汁。

诱导剂：萘夫西林、利福平、吡格列酮、环磷酰胺、皮质醇、阿瑞匹坦、波生坦、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、莫达非尼、奈韦拉平、依非韦伦、圣约翰草。

3. P-糖蛋白

他汀类底物：阿托伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀。

抑制剂：胺碘酮、决奈达隆、奎尼丁、地尔硫卓、维拉帕米、卡维地洛、非洛地平、尼卡地平、卡托普利、利血平、雷诺嗪、双嘧达莫、洛伐他汀、西咪替丁、奥美拉唑、秋水仙碱、考尼伐坦、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、环孢素、他克莫司、甲氟喹、蛋白酶抑制剂、舍曲林、西柚汁。

诱导剂：利福平、卡马西平、苯妥英钠、圣约翰草。

4. OATP1B1

他汀类底物：阿托伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀。

抑制剂：吉非罗奇、沙库巴曲、卡马西平、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、特利红霉素、环孢素、利福平、西地那非、蛋白酶抑制剂。

诱导剂：不详。

5. OATP1B3

他汀类底物：氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀。

抑制剂：沙库巴曲、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、特利红霉素、环孢素、利福平。

诱导剂：不详。

与其他药物的联合应用

虽然不同种类与剂量的他汀类药物降胆固醇幅度有一定差别，但任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL-C进一步降低幅度仅约6%，即所谓“他汀类药物疗效6%效应 ”。《中国血脂管理指南（2023 年）》推荐：中等强度的他汀类药物是中国人群降脂治疗的首选策略，降脂药物联合应用是血脂异常治疗策略的基本趋势。

1. 中等强度他汀类药物作为降脂达标的起始治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）。

2. 中等强度他汀类药物治疗LDL-C不能达标者，联合胆固醇吸收抑制剂治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）。

3. 中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂LDL-C仍不能达标者，联合PCSK9抑制剂（Ⅰ类推荐，A级证据）。

4. 基线LDL-C水平较高且预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂难以达标的超高危患者可直接启动他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗（Ⅱa类推荐，A级证据）。

5. 不能耐受他汀类药物的患者考虑使用胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂（Ⅱa类推荐，C级证据）。

编辑 | 董晓慧

审核 | 柳海霞

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