梁广:学而不厌 诲人不倦
感谢树兰医学青年奖,给与我对自己的学术道路顾往思今的机会。回想自己从本科毕业后在学术科研道路上的成长历程,逐步迈入医药研究的海洋甚至是某些小领域深水区,感叹其步步都充满着偶然性,也庆幸自己始终如一地保有着对创新和梦想的追求。
我生于湖南浏阳,与生俱来的是湖南人特有的豪情和干劲。还记得2002年,从北京化工大学精细化工专业本科毕业的我写下了一副自勉联:路行千里,青青鸿岸任我随心去;书读万卷,昭昭鹏翅岂能逐波流。正是这副联,映衬着我随后多年的求学工作经历。求学过程中,我转战北京、昆明、南京、温州、杭州、美国弗吉尼亚等多个地方,最后情寄杏林,心归瓯水。我的书也读得很杂,学习专业跨度大,从本科期间的精细化工,硕士期间的有色金属冶金专业,到博士期间的生物化工专业,再到在温州医科大学工作后逐步定型的药学和基础医学研究方向,富集了多专业背景的知识体系,在交叉学科领域中不断融合创新。正是基于化学学科的基础思维和“在医学医”的学习理念,我的科研视角变得宽阔而深入,从目标疾病的发生发病机制,到新靶点的发现与确证,再到小分子药物设计与合成,及其后续的药理学研究和成药性评价,我建立了跨学科的研究团队,形成了针对目标疾病的“基础研究-靶点确证-新药研发”全链条研究方向。2008年,刚刚博士毕业的我获得了温州医学院首个国家自然科学基金化学学部项目,2016年获得药物化学领域的国家优青,2019年获得药理学领域国家自然科学基金重点项目,2018年和2024年我作为第一完成人在基础医学领域分别获得浙江省自然科学一等奖和中华医学科技进步二等奖。2023年,我主持研发的治疗糖尿病肾病的新靶点、新结构创新药C66获得国家药监局的新药临床试验批件(从头研发过程和所有知识产权均在学校,获得批件后技术成果整体转让国内某大型药企),另外,我们还有多个从源头靶点发现进行研发的候选创新药进入了临床前研发管线。
我的研究所瞄准的疾病是非感染性慢性炎症介导的重大慢病,尤其是糖尿病并发症和心血管疾病。随着社会经济的发展,以高血脂、高血糖和高血压为代表的代谢性疾病已成为日益流行的头号慢性疾病,极大的影响人民生活质量。炎症本是机体对抗外界感染的一种防御机制,但是过度或失控的炎症反应会导致组织损伤并介导多种疾病的进展。非感染性的慢性炎症是多种代谢性相关疾病的重要病理过程。在代谢性疾病的发生发展中,初始代谢异常的免疫应答导致机体和局部过度炎症的反应,过度炎症又导致病灶产生更多的炎性浸润放大慢性炎症反应,进一步直接损伤组织细胞或代谢信号通路,它们正反馈式地促进代谢性并发症的发生发展。但是,高血糖、高血脂和高血压等中紊乱的代谢产物如何触发代谢性心血管疾病中的炎症反应?如何深度挖掘慢性炎性信号触发后的调控网络与分子机制?如何发现或设计防治代谢性心血管疾病的抗炎抑制剂或新药?这些科学问题还缺乏比较系统和深入的转化医学研究。
而且,目前尚缺乏从“抗炎”角度来治疗代谢性疾病的临床药物和方案,其原因之一在于缺少合适的“抗炎”药物。传统的甾体类激素抗炎药具有明显副作用;非甾体抗炎药主要抑制环氧化酶和前列腺素合成途径,并不针对免疫过度激活和过量炎症细胞因子的产生(此“抗炎”非彼“抗炎”),且长期使用也容易产生多种副作用;而炎症因子抗体药物又仅能拮抗一种炎症因子,且价格昂贵。可见,现有的抗炎药物并不适用于慢性代谢性疾病治疗。
我从2007年开始接触一些简单的抗感染性炎症的药理学实验,并以天然产物为先导物来设计和筛选具有抗炎活性的新化合物;这些抗炎活性化合物最初的适应症是感染导致的急性肺炎和脓毒血症,但这类化合物水溶性差,对急性感染性适应症无法注射给药,成药难,限制了新药开发。博士毕业三年后(2011年),我开始尝试着将抗炎活性新化合物口服用于糖尿病并发症动物模型的治疗,不曾想取得了良好的药理药效,2014年我在糖尿病领域权威期刊Diabetes发表通讯作者论文,揭示了我们自主设计发现的抗炎化合物C66通过炎症靶点JNK2治疗糖尿病并发症的作用和机制,让我认识到靶向慢性炎症这一病理过程可能为非感染性慢病带来新的治疗策略。随后,我开始利用抗炎化合物作为小分子探针探索包括糖尿病并发症在内的多种代谢性疾病中的慢性炎症发生和调控机制,逐步明确了自己的研究方向:聚焦于慢性炎症,以代谢性心血管疾病防治为目标导向,综合运用多学科手段,在代谢性心血管疾病的慢性炎症触发机制、慢性炎症调控机制、代谢性心血管疾病的抗炎防治和新药发现等三个方面取得了一些研究成果。
在慢性炎症触发方面,我们相继阐明了高血脂、高血糖、高血压诱发慢性炎症发生的“配受体”和分子过程,首次发现过量的饱和脂肪酸、糖基化末端产物和血管紧张素II在细胞膜上通过其特定的模式识别受体激活天然免疫信号通路,揭示它们作为配体触发细胞炎症的“直接受体”,在国际上提出将该类通过识别模式识别受体激活天然免疫的代谢物配体定义为“Metabolism-Associated Molecular Patterns(代谢相关分子模式)”,并指出它们是代谢性疾病中的内源性“病原体”。在慢性炎症调控方面:我们聚焦于慢性炎症的细胞信号转导和调控,首次发现多种蛋白激酶和泛素化修饰酶调控慢性炎症的分子机制及其介导代谢性疾病的作用。这些工作从抑制慢性炎症的角度为代谢性疾病提供了多个新的潜在干预靶点。在新药研发方面,我们通过“基于炎症新靶点”与“基于天然产物改造”两个方向,设计和寻找新型抗炎小分子抑制剂并用于代谢性疾病防治,并阐明其药理机制和靶点,获国家发明专利授权20余项,自主研发了治疗糖尿病肾病的化学1类新药C66临床试验批件,以及治疗慢性肾病、脂肪肝、动脉粥样硬化、银屑病的多个临床前候选新药。
“不打通义利关头,且莫轻言学问;能参透圣贤语默,还须实力躬行。”——这是我的座右铭,也一致秉承着这一理念去学习、工作和实践。自我2008年11月从南京理工大学博士毕业来到浙江,踏入教育科研事业的生涯,转眼已过去了16年。我要特别感谢我的博士生导师李校堃院士和杨树林教授,他们带领一个精细化工和有色冶金专业的硕士毕业生走上医药研究的道路,为我提供了学习和成长的各种条件,尤其是李校堃老师,更是以其对药学事业自强不息的追求和宽仁厚德的品格为我们树立了前进的榜样。我也要感谢美国弗吉尼亚联邦大学的周慧萍教授,虽然在美国只有短短一年,却是我开始接触细胞和动物实验、了解炎症免疫和开展抗炎药理学工作的基础;我也感谢美国路易斯维尔大学的蔡露教授,跟他的合作让我开始将抗炎化合物应用于糖尿病并发症治疗,开启了我对慢性炎症和代谢性疾病的研究道路。
学而不厌,诲人不倦。作为一名高校教师,在医药科研的过程中,我也始终铭记教书育人和人才培养是我的本职工作。我坚持药学本科教学相关工作,为本科生和研究生授课,作为指导教师带领本科生获国家挑战杯一等奖和二等奖各两次,承担本科生和研究生的国家级教改课题,作为编委参编国家规划教材,2014年获教育部霍英东青年教师奖;分别在温州医科大学和杭州医学院两次带领药学专业获批国家一流本科专业建设点并通过专业认证,引领和组织“新药研发技术服务型”药学本科教学改革,为应用型药学本科人才培养探寻和实践新方向,先后获国家教学成果二等奖1项、浙江省教学成果二等奖2项。我培养的博士毕业生和团队骨干中,目前已有3人入选国家优青或青长学者。
前路漫漫其修远,代谢性慢病依然且越来越高发,干预慢性炎症治疗代谢性疾病的新靶点发现之路和新药物研发之旅任重道远!吾将上下而求索,继续带领团队深耕这一研究方向,进一步将重心向新靶点确证和新药研发倾斜,争取推动以慢性炎症为靶标的重大慢病新药早日问世,实践和引领干预慢性炎症治疗重大慢病的原创新药研发体系。再次感谢树兰医学青年奖给与的肯定和鼓励,感谢这个伟大的新时代,致敬为实现创新医药研发中国梦而努力的同行者们!

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