PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的应用1例
作者:张京燕 高晋南 贾苗苗 张晓俊
乳腺癌（breast cancer，BC）是目前全球女性发病率最高的癌种。2000年Perou等 [ 1 ]报道了基于分子特征的乳腺癌分型。2013年St.Gallen会议提出临床病理替代分子分型，分为Luminal A、Luminal B、HER-2过表达型、基底样型4种类型，各亚型之间治疗方式及预后均存在差异。三阴性乳腺癌属于基底样型，占所有乳腺癌患者的10%～20%，其治疗手段相对较少，预后较差，容易发生内脏转移，目前三阴性乳腺癌成为临床治疗的难点。随着免疫治疗的进展，PD-L1抑制剂在乳腺癌治疗中取得了显著进步。
临床资料
一、一般资料
患者，女性，41岁，未停经，以发现左乳肿物9 d为主诉于2023-11-29首诊于我科。
现病史：患者2023-11-20无意中发现左乳外上有一红枣大小肿物，遂就诊于长治市某医院，完善乳腺超声示：左乳肿物BI-RADS：5。当地医师建议前往上级医院进一步治疗，后就诊于我科门诊，患者不伴局部疼痛、皮肤红肿及乳头溢液等局部症状，无发热、乏力等全身症状。
既往史：平素身体健康状况良好，无特殊既往史。
个人史：否认疫区久居史，否认毒物、放射性物质接触史，生活规律，无吸烟史，无饮酒史，否认药物好，否认冶游史。
家族史：否认肿瘤家族史。
体格检查：发现左乳外上可扪及直径约2 cm肿物，质硬，边界不清，形态不规则，活动度差，左腋下可触及大小约2 cm×2 cm肿物，活动度一般。
二、检查
2023-11乳腺钼靶：左乳外上象限可见等密度肿块，大小约为1.6 cm×0.86 cm，形态欠规则，增强扫描呈环形强化。双腋前份未见肿大淋巴结。诊断：左乳外上象限肿块，BI-RADS：4C。
2023-11乳腺超声：左乳1～2点腺体层内可见一实性低回声肿物，大小2.0 cm×1.0 cm（距皮0.5 cm、距乳头7.0 cm），边界不清，边缘成角，形态不规则，可见较丰富血流信号，可探及高阻动脉频谱。左侧腋窝可见多发淋巴结重大，较大者3.8 cm×1.0 cm，边界清，可见淋巴结结构，皮质不均匀增厚。诊断：左乳1～2点实性肿物BI-RADS：5，左侧腋窝多发淋巴结肿大，考虑MT。
2023-11乳腺MRI：左乳外上象限1～2点处可见形态不规则肿块，大小约1.66 cm×1.33 cm×1.57 cm，边界欠清，呈分叶伴毛刺，T2呈等高信号，DWI呈高信号，ADC呈等低信号，增强扫描早期明显强化，内部呈明显不均匀强化，TIC曲线呈流出型，病灶周围可见斑片状长T1、长T2水肿信号影，MIP示病变周围血管增多、迂曲；左侧腋窝可见多发明显肿大淋巴结，较大者大小约1.53 cm×1.22 cm。诊断：左乳外上象限1～2点处肿物，BI-RADS：6；左侧腋窝多发肿大淋巴结。
胸部CT未见明显异常。
肝胆脾胰及双肾未见明显异常。
患者乳腺相关检查均提示左乳肿物恶性可能性大，左侧腋窝淋巴结转移可能，行左乳肿物及左腋下淋巴结穿刺活检术，穿刺病理回报：ER（-）、PR（10%，弱阳）、HER-2（0），Ki-67（约90%+）。左乳肿物穿刺：结合免疫组化结果，符合浸润性导管癌，高核级。左腋下淋巴结穿刺：转移性癌。
三、诊断与鉴别诊断
患者经左乳肿物及左腋下淋巴结穿刺，诊断为：左乳癌cT1N1M0 ⅡB期。
鉴别诊断：
1．乳腺纤维腺瘤:常见于青年女性，多为单发或多发、类圆形或圆形肿块，质韧，活动度好，表面光滑、与周围组织无粘连，包膜光整，无压痛，局部皮肤无明显改变，月经前后无明显改变。暂不予考虑。
2．乳腺叶状肿瘤:叶状肿瘤是乳腺较少见的肿瘤，好发于40-50岁的妇女，罕见发生在年轻妇女及男性。一般无明显症状或有轻度乳房胀痛，有短期内肿块迅速生长的病史。多为单个圆形、结节状肿块，亦可多结节。肿瘤大小不一，乳房皮肤及乳头般无变化。暂不予考虑。
3．浆细胞性乳腺炎，多发生于哺乳期妇女，常常为各种原因导致乳管堵塞，乳汁或者乳管分泌物淤积，乳管破裂形成的乳腺无菌性炎症。暂不予考虑。
患者经左乳肿物及左腋下淋巴结穿刺，病理示：诊断为：左乳肿物穿刺：符合浸润性导管癌，高核级。左乳癌cT1N1M0 ⅡB期。
四、治疗
2023-12—2024-06：新辅助化疗8周期，TP-AC联合卡瑞利珠单抗。
2024-06：左乳癌保乳改良根治术。
五、治疗结果、随访及转归
2024-06术后病理示：左腋窝淋巴结：17枚，均未见转移癌；其中4枚属于无癌转移，有治疗后改变，其余淋巴结属于无癌转移，无治疗后改变。左乳保乳标本：左乳（全部取材）：乳腺小叶萎缩，部分导管扩张，间质纤维组织增生伴慢性炎症细胞浸润，MP治疗反应评估属于5级。上、下、内、外、表面、基底切缘：均未见癌组织。疗效评价pCR。
患者现卡瑞利珠单抗治疗中。
讨论
乳腺癌中ER-PR+HER2-是最具有争议的亚型之一，约占所有乳腺癌的1% [ 2 ]。通过基因组评估可能会进一步完善ER-PR+HER2-亚型。在ER-PR+乳腺癌中如果发现不同水平的ESR1，可能代表一个luminal亚群，倾向于重新分类为ER+。在真正的ER-PR+乳腺癌中，ESR1的表达应该缺失或显著低于ER+肿瘤 [ 3 ]。2013年，Hefti等 [ 4 ]的研究表明，PR在ER-肿瘤中的表达极为罕见，但有1%的患者得到证实。这类表型乳腺癌多为50岁以下的女性，具有类似三阴性乳腺癌的特征，如低分化核分级、高ki67和内脏受累以及生存差。该基因型可进一步通过PAM50明确其内在亚型。本例患者穿刺病理示ER阴性，PR为10%弱阳性，年龄小于45岁，鉴于该类亚型缺乏共识，经多学科讨论后按照三阴性乳腺癌完成相关治疗。
目前《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2024.V1）》推荐TNBC、腋窝淋巴结转移患者选择行新辅助药物治疗。目前，免疫治疗在三阴性乳腺癌中取得进展。
KEYNOTE-522 [ 5 ]是首个帕博利珠单抗用于高危早期TNBC的3期临床研究，新辅助治疗帕博利珠单抗联合化疗方案显著改善病理完全缓解（pCR），相比对照组提高了13.6%（P<0.001）。截至2023年3月23日，中位随访时间为63.1个月，帕博利珠单抗和安慰剂组在达到pCR患者中的5年EFS率分别为92.2%和88.2%，在未达到pCR患者中的EFS率分别为62.6%对比52.3%。与仅使用新辅助化疗相比，无论pCR结果如何，所有亚组在EFS上均显示出显著的改善。总生存期的随访仍在进行中。目前CSCO乳腺癌诊疗指南已将TP-AC联合帕博利珠单抗作为TNBC新辅助方案Ⅰ级推荐，证据级别为ⅠA级。患者因经济原因要求应用国产PDL1抑制剂，告知患者现国产PDL1抑制剂暂无临床数据支持，患者同意应用，给予TP-AC联合卡瑞利珠单抗新辅助治疗。本例患者新辅助化疗+免疫治疗8周期结束后行保乳改良根治术，术后病理提示pCR。本例患者卡瑞利珠单抗不良反应耐受良好，继续完成9周期辅助免疫治疗。
参考文献
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