异质性乳腺癌寡转移治疗分析1例
作者：郑昂 朱钰 石晶 陈波
乳腺癌是全球范围内女性高发的恶性肿瘤，其导致的死亡率在女性恶性肿瘤中占据前位 [ 1 ]。其在肿瘤之间及内都表现出一定程度的异质性 [ 2 , 3 , 4 , 5 ]，单个肿瘤同一区域或不同区域出现的分子分型差异我们称为异质性乳腺癌。1995年Hellman和Weichselbaum提出了寡转移的概念 [ 6 ]：介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间的生物侵袭性较温和的中间状态，转移瘤数量有限且局限于一个器官。本文报道1例寡转移的异质性乳腺癌，旨在提高对本病的认识，便于更精准的个体化治疗。
临床资料
一、一般资料
患者，女性，60岁，已绝经，ECOG 1分，因无意中发现左乳肿物1周于2023-01-28来本院就诊。
现病史：患者2023-01无意中发现左乳1枚约鹌鹑蛋大小肿物，伴左乳头少许暗红色血性溢液，不伴疼痛，为求诊治来本院门诊就诊。本院乳腺彩超提示左乳腺3点实质占位性病变可能性大（BI-RADS 5类），门诊以左乳肿物收入院。患者发病来饮食睡眠尚可，大小便正常，体重无明显改变。
既往史：既往甲亢病史15年，口服甲巯咪唑2.5 mg、1次/d，病情控制良好；高血压病史10年，口服苯磺酸氨氯地平5 mg、1次/d，病情控制良好；否认其他慢性病病史及传染病史。家族史：无肿瘤家族史。
体格检查：双乳对称，双乳头平齐，左乳3点钟距乳头2.5 cm处可触及一肿物，大小3.0 cm×2.0 cm，质韧硬，界部分清楚，活动性尚可。双乳皮肤无红肿破溃，皮肤酒窝征阴性。右腋窝触及一单发肿物，直径约2 cm，未融合，质韧硬，界清，活动性尚可，右乳、左腋窝及双侧锁骨上下窝未触及明显肿物。
二、检查
乳腺超声提示：左乳腺3点实质占位性病变可能性大（BI-RADS 5类，约2.84 cm×1.06 cm×2.15 cm），左腋窝淋巴结回声（大小1.83 cm×1.32 cm），右腋窝（对侧）淋巴结（大小2.37 cm×1.09 cm），双乳腺增生结节可能性大（BI-RADS 3类）。
乳腺钼靶提示：左乳外象限肿块伴钙化，BI-RADS 4B类；右乳外上象限结节，BI-RADS 3类，右乳钙化，BI-RADS 2类。
乳腺磁共振提示：左乳外下象限病变伴周围多发段样分布强化灶达乳头后，BI-RADS 6类；左侧腋窝淋巴结肿大融合，右侧腋窝淋巴结增大，请结合临床；双乳多发强化小结节，BI-RADS 3类。
PET/CT提示：（1）左侧乳腺外象限软组织影，代谢增高，考虑恶性病变可能性大；（2）左侧腋窝多发淋巴结影，部分肿大，代谢增高，考虑恶性病变转移可能性大；（3）右侧腋窝多发淋巴结影，部分肿大，代谢增高，考虑恶性病变转移；（4）右侧乳腺内象限小结节影，代谢略增高，请结合临床专科检查；右侧乳腺钙化灶；（5）余处未见明显异常。
2023-01-30于本院行超声引导下左乳肿物及双腋窝淋巴结空芯针穿刺活检，病理回报（ 图1 ）：（1）左乳肿物（浸润性癌），非特殊类型（3级）；ER（−）、PR（20%弱+）、C-erbB-2（2+）、Ki-67（70%+）。FISH无扩增（阴性，HER2基因平均值为2.15，HER2∶CSP17=0.73）。（2）左腋窝淋巴结（ 图2 ）：淋巴结转移癌；ER（−），PR（30%弱+），C-erbB-2（2+），Ki-67（70%+）。因对侧（右）腋窝淋巴结HER2为3+，左腋窝淋巴结加做FISH，结果：无扩增（阴性，HER2基因平均值3.3，CSP平均值2.15，HER2∶CSP17=1.53）。（3）右腋窝（对侧）淋巴结（ 图3 ）：淋巴结转移癌；ER（−），PR（5%弱+），C-erbB-2（3+），Ki-67（50%+）。因与左侧乳腺肿物不一致，加做FISH检测，结果：扩增（阳性，HER2基因成簇，CSP平均值4.1）。
左乳肿物第1次穿刺病理 A：ER（−） 免疫组化染色×100；B：PR（20%弱+） 免疫组化染色×100；C：HER2（2+） 免疫组化染色×100；D：HE×100；E：Ki67（70%+） 免疫组化染色×100；F：FISH阴性 荧光原位杂交×400
左腋窝淋巴结穿刺病理 A：ER（−） 免疫组化染色×100；B：PR（30%弱+） 免疫组化染色×100；C：HER2（2+） 免疫组化染色×100；D：HE×100；E：Ki67（70%+） 免疫组化染色×100；F：FISH阴性 荧光原位杂交×400
右腋窝淋巴结穿刺病理 A：ER（−） 免疫组化染色×100；B：PR（5%弱+） 免疫组化染色×100；C：HER2（3+） 免疫组化染色×100；D：HE×100；E：Ki67（50%+） 免疫组化染色×100；F：FISH阳性 荧光原位杂交×400
三、诊断与鉴别诊断
请超声科结合钼靶、乳腺磁共振和PET/CT结果，对右乳进行第二眼超声会诊，意见：右乳多发增生结节（10枚以上，BI-RADS 3类），性质相近，均提示良性可能性大。为明确是否存在右乳原发性乳腺癌建议行右乳多处肿物穿刺活检，向患者充分交代后，患者表示拒绝。临床诊断：左乳腺癌伴左腋窝淋巴结转移癌，右腋窝淋巴结转移癌（右侧隐匿性乳腺癌不除外），cT 4N 2M 1 Ⅳ期。
鉴别诊断：本例是单侧乳腺癌对侧转移，还是对侧原发隐匿性乳腺癌呢？事实上，无论是对左乳还是双侧腋窝穿刺样本进行分析，均无法排除肿瘤内部不同区域可能存在不同的组织学形态和免疫组化特征，因此从病理学角度很难判断右侧（对侧）腋窝病变是源于左乳转移还是右侧隐匿性乳腺癌。若按照对侧原发隐匿性乳腺癌的思路诊断，该病例既是同时性双侧原发性乳腺癌，又是隐匿性乳腺癌。我国同时性双侧原发性乳腺癌发病率仅约为1.6%，隐匿性乳腺癌也是一种少见又极易误诊的特殊类型乳腺癌，其发病率仅占乳腺癌的0.3%~1.0%，两者同时出现的概率更是极低。文献报道，乳腺淋巴液经两侧交通路线，可在胸骨前方，经皮下淋巴管引流到对侧腋窝淋巴结。在本例左乳原发病灶诊断明确的情况下，采取一元论逻辑诊断为异质性明显的乳腺癌寡转移，更可信。
四、治疗
经多学科团队协作制定了覆盖三阴性及HER2阳性的手术前综合治疗方案，患者2023-02-16开始行TCbHP方案治疗，具体为：曲妥珠单抗300 mg d1（首次400 mg），帕妥珠单抗420 mg d1（首次840 mg），白蛋白结合型紫杉醇400 mg d1，卡铂600 mg d1，q21d。
2023-03-03针对左乳可疑异质性病灶进行了二次穿刺活检，结果与第1次穿刺活检一致。
对比治疗前乳腺磁共振（ 图4 ），治疗2个周期后乳腺磁共振评效（ 图5 ），左乳肿物，左腋窝淋巴结和右腋窝淋巴结明显缩小，疗效达PR；6个周期后，左乳肿物和右腋窝淋巴结均几乎消失，左腋窝淋巴结退缩80%，无Ⅱ度以上不良反应。
治疗前乳腺MRI影像 A：左侧乳腺肿物；B：双侧腋窝肿大淋巴结
2个周期TCbHP方案治疗后乳腺MRI影像 A：左侧乳腺肿物；B：双侧腋窝肿大淋巴结
2023-06-29患者行双侧乳房切除术+双腋窝淋巴结清扫术，术后病理如下。左乳肿物：未见确切浸润性癌及原位癌成分，可见间质纤维化及炎细胞浸润。左腋窝淋巴结：Ⅰ水平，淋巴结转移癌（宏转移1/8）；ER（80%中-强+），PR（20%弱+）、C-erbB-2（1+），Ki-67（约5%+）。Ⅱ水平，淋巴结转移癌（宏转移1/6），见 图6 。因术前左腋窝淋巴结病理提示为三阴性，与术后病理不一致，补做Ⅱ水平淋巴结转移癌免疫组化，结果为：ER（80%中-强+），PR（20%弱+），C-erbB-2（1+），Ki-67（约5%+）。右乳可疑肿物：纤维腺瘤样增生，未见治疗后反应。右腋窝淋巴结：Ⅰ水平：淋巴结未见癌（0/7）；Ⅱ水平：淋巴结未见癌（0/4）。
术后左腋窝淋巴结病理 A：ER（80%中-强+） 免疫组化染色×200；B：PR（20%弱+） 免疫组化染色×200；C：HER2（1+） 免疫组化染色×200；D：Ki67（5%+） 免疫组化染色×200；E：PD-L1 免疫组化染色×200；F：CD8 免疫组化染色×200；G：HE×200
术后左腋窝淋巴结病理分型出现不同于术前两种分型的异质性：均为Luminal A型，经多学科团队协作制定个体化术后治疗方案为：（1）内分泌治疗。来曲唑2.5 mg 1次/d，至少5年。（2）HP靶向治疗，共1年。（3）局部放疗。左侧锁骨上下区和左胸壁区，剂量50 Gy/25次。患者出院后按照方案坚持治疗。
五、治疗结果、随访及转归
患者目前生存良好，生活质量较好，未发生淋巴水肿等明显术后并发症。截至目前，未见复发转移，继续随访中。
讨论
求真思辨—多学科团队助力乳腺癌复杂病例诊断。本例究竟是单侧乳腺癌对侧转移，还是对侧原发隐匿性乳腺癌呢？若按照对侧原发隐匿性乳腺癌的思路诊断，本例又是1例同时性双侧原发性乳腺癌。在排除右乳隐匿性乳腺癌方面，我们请超声科、放射科、核医学科进行了充分的影像学评估，请超声科结合钼靶、乳腺磁共振和PET/CT等检查，对右乳进行第二眼超声会诊，右乳10个以上增生结节均提示良性可能性大，且病理科阅片后认为右乳可疑肿物术后病理没有化疗后改变。以上证据支持该病例初诊以Ⅳ期为主要诊断。
笔者查阅文献发现，我国同时性双侧原发性乳腺癌发病率仅约为1.6%，隐匿性乳腺癌发病率仅占乳腺癌的0.3%~1.0%，两者同时出现的概率极低。且隐匿性乳腺癌诊断需满足3个条件：以腋窝淋巴结转移癌为首发症状；临床体检及影像学检查乳腺未发现病灶；及排除其他原发性病灶。在该病例左乳原发病灶诊断明确的情况下，采取一元论逻辑诊断为异质性明显的乳腺癌，更可信。
不变应万变—多学科团队助力揭开肿瘤异质性之谜。三种分子分型的三重奏同时出现在1例患者中，实属罕见。针对左乳原发灶高度异质性问题，我们请病理科结合本例治疗前后的病理形态学表现和MRI结果作出判断，意见是：左侧乳腺原发灶可能包含两种类型的肿块，分别为三阴性和Luminal型。为探讨可疑异质性病灶能否分区域穿刺，我们请放射科和超声科评估。放射科认为由于基线及术后分子分型的差异，不能完全排除右侧隐匿性乳腺癌的可能，但根据该病例影像学表现，初步判断为左乳癌伴双侧腋窝淋巴结转移的可能性较高。尤其从磁共振看，左乳中外象限边缘强化的肿块，倾向于是三阴性乳腺癌，其周围伴非肿块样强化至乳头区域，倾向于是其他类型乳腺癌，HER2阳性乳腺癌呈现非肿块样强化可能性大。基于此，行1个周期TCbHP方案后患者再次行左乳肿物穿刺活检，但比较遗憾的是，病理与第1次相似。
笔者有如下思考：本例呈现出原发灶及淋巴结转移灶均存在异质性的特征，极为罕见。面对如此明显的异质性病理，应尽量保证穿刺组织量充足，穿刺区域充分。在处理肿瘤标本时，应确保充分多点取材。由于患者治疗后肿瘤退缩明显，取材困难，只能依据治疗前肿瘤所在象限进行重点寻找。从病理学角度思考，双侧淋巴结影像形态不同，但考虑到肿瘤异质性，转移能力更强的部分转移至对侧后可以出现双侧淋巴结转移灶形态不同的情况。从影像学角度思考，如果能够根据影像学特征提示原发灶异质性，那么可以在影像辅助引导下选择不同的部位进行穿刺，对明确诊断更有帮助。笔者还有一项展望，若条件允许，还可应用基因测序等基因诊断技术，从基因层面对转移性乳腺癌和原发性乳腺癌鉴别诊断提供依据，但目前基因水平诊断缺乏标准，应用需谨慎。
规范与精准——多学科团队为疑难患者提供最佳治疗。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的妥妥双靶方案全身治疗6个周期后，左乳肿物和右腋窝淋巴结均几乎消失，左腋窝淋巴结退缩80%，无Ⅱ度以上不良反应，随后进行姑息性手术—双侧乳房切除术+双腋窝淋巴结清扫术。在后续治疗上，放疗科建议由于左侧局部肿瘤负荷相对较大，给予积极的局部放疗，可能带来更好的潜在获益。我科与肿瘤内科共同制定了综合治疗方案，包括内分泌治疗和靶向治疗。患者放疗和内分泌治疗依从性良好。
鉴于肿瘤存在明显的异质性，病理报告只能反映目前观察到的病理状态，后续患者治疗也应根据实际病理情况决策。因此在制定治疗方案时，不能单纯按照三阴性晚期乳腺癌的思路，而是按照HER2阳性Ⅳ期乳腺癌及乳腺癌寡转移的思路，充分考虑乳腺癌异质性，同时应关注患者生活质量，实现最大净获益。
美中不足—反思让年轻医生在摸索中不断进步。对于寡转移病灶的处理，以系统治疗方式为主。如果寡转移病灶能够实现长期稳定，再考虑局部干预，但这是否能够为患者带来生存获益，还需要通过长期随访来确定。有专家建议针对三阴性和HER2阳性晚期患者，达到PR 1年以上更适合考虑局部手术介入。本例如果系统治疗时间延长，疾病稳定后维持一段时间，之后进行原发灶处理，似乎更符合目前的治疗观点。
在手术方式的选择上，乳腺癌寡转移并非是保乳的禁忌证，手术方式其实有非常丰富的选择，比如部分Ⅳ期乳腺癌患者会选择保乳手术以及淋巴结清扫或前哨淋巴结活检术，联合局部放疗也是可行的选择。本例患者无保乳意愿。从姑息性手术角度，双侧乳房切除术+双腋窝淋巴结清扫术手术范围较大，在一定程度上影响患者的生活质量。
最后，尽管本例影像学评估非常充分，且行第二眼超声后，建议考虑多点穿刺取材。但结合实际情况及患者意愿，未行右侧多点穿刺，致使缺乏病理评估。
综上所述，面对异质性寡转移乳腺癌的复杂病例，MDT多学科团队协作对制定精准诊疗决策尤为重要。笔者作为青年医师，在临床诊疗和多次MDT会诊中收获颇丰，在查阅文献和请教各科专家的过程中，不断总结和反思，积累宝贵的诊疗经验。在精准医学时代，MDT可以最大限度地整合国内外最新研究结果及多学科背景专家智慧，科学决策疑难病例的诊疗方案，最终为这些病情复杂的乳腺癌患者带来实实在在的获益。
参考文献
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