哌柏西利治疗乳腺癌脑转移1例
作者：张衡
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤 [ 1 ]，晚期乳腺癌远处转移主要发生在肺、肝、骨和脑等部位 [ 2 ]。乳腺癌脑转移患者，特别是激素受体阳性的类型往往预后不良 [ 3 ]，脑转移也常导致严重的神经症状以及认知和运动功能障碍，影响生活质量 [ 4 ]。目前，针对脑转移标准的治疗方案主要包括神经外科手术、立体定向放疗和全脑放疗。本文报道1例激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌脑转移病例，在系统治疗的4周内临床症状得到改善，并在16周内达到显著的影像学部分缓解。
临床资料
一、一般资料
患者，女性，69岁，因发现乳腺癌13年于2024-03入院。
现病史：患者2011年首次被确诊为左乳浸润性癌，并接受了保乳手术和前哨淋巴结活检，术后TNM分期为pT1c pN0（0/1）cM0 G2，免疫组化提示ER（雌激素受体）阳性（>90%），PR（孕激素受体）阳性（>90%），HER2阴性，随后接受了术后全乳放疗和3年的来曲唑辅助内分泌治疗。2021-10患者因性格改变、注意力下降、行动迟缓再次就诊。头MRI提示多发脑转移，胸部CT及上腹部MRI提示肺和肝脏有多处可疑转移。CT引导下经皮肺穿刺活检后，病理证实了乳腺癌复发转移，免疫组化提示ER阳性（90%）、PR阳性（20%）、HER2-阴性（1+），Ki-67 15%。
既往史：老年女性，平素身体状况欠佳。糖尿病史多年，现规律口服二甲双胍（1片、2次/d），血糖控制可；否认高血压、心脏病、脑血管病史；否认外伤史、输血史。否认食物药物过敏史。个人史：原籍出生并长大，否认性病史冶游史，无疫区疫水及传染病人接触史；无烟酒嗜好；否认工业毒物、粉尘及放射性物质接触史。家族史：父母已故，无兄弟姐妹，否认家族中有类似患者，否认其他家族遗传病史。
体格检查：神志清楚，结膜无苍白，巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大，颈静脉无怒张，左乳及左侧腋窝可见手术瘢痕。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；心律齐，未闻及病理性杂音；腹软，全腹无压痛及反跳痛；肝脾未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
二、检查
实验室检查：CEA 29.62 ng/ml，CA-153 77.54 U/ml，CA21-1 5.75 ng/ml。
脑MRI提示：右侧额叶、颞叶占位性病变，考虑转移瘤（ 图1 ）。肺CT提示：左肺上叶多发占位，考虑转移瘤（ 图2 ）。肝MRI提示：肝S6段占位，考虑转移瘤（ 图3 ）。
治疗过程中头MRI
治疗过程中肺CT
治疗过程中肝MRI
三、诊断与鉴别诊断
诊断：乳腺恶性肿瘤，脑继发恶性肿瘤，肝继发恶性肿瘤，肺继发恶性肿瘤
鉴别诊断：病理诊断明确，无需鉴别。
四、治疗
经科室讨论，综合考虑患者身体状态、药物可及性、不良反应和治疗费用，建议进行局部的全脑放疗和较大脑转移灶的立体定向放疗，以及哌柏西利和来曲唑（具体方案为：哌柏西利125 mg，每天1次，连续服用21 d，之后停药7 d，28 d为1个周期；来曲唑2.5 mg，每天1次）的系统治疗。但因患者抗拒住院放疗，故选择全身系统治疗）。
8周后的首次随访，患者表示性格改变、注意力下降、行动迟缓的症状明显缓解。因此，患者继续使用哌柏西利和来曲唑（具体方案为：哌柏西利125 mg，每天1次，连续服用21 d，之后停药7 d，28 d为1个周期；来曲唑2.5 mg，每天1次）进行治疗。16周后的首次复查发现包括脑转移灶在内的所有转移灶明显缩小（ 图1 ， 图2 ， 图3 ），患者及家属表示生活质量良好，尚未发现任何药物相关不良反应，因此继续原方案治疗且未进行剂量调整。
五、治疗结果、随访及转归
2024-03首次复发治疗27个月后，患者复查发现肺和脑部复发，肝部病灶严重进展（ 图1 ， 图2 ， 图3 ）。超声引导下肝穿刺活检再次证实了乳腺癌复发转移，免疫组化提示ER阳性（80%）、PR阳性（10%）、HER2-阴性（1+），Ki-67 25%。建议更换药物为依维莫司+依西美坦联合方案（具体方案为：依维莫司10 mg，每天1次；依西美坦25 mg，每天1次），同时进行全脑放疗和较大脑转移灶的立体定向放疗，以及肝转移灶的射频消融。2024-06的最近一次复查显示出良好的治疗反应，脑和肝转移灶部分缓解，肺转移灶完全缓解（ 图1 ， 图2 ， 图3 ）。
讨论
10%~40%的乳腺癌患者在手术后5~20年内会发生远处转移，常见的转移部位包括肝脏、骨骼和肺脏。对于Luminal型的乳腺癌，其复发转移出现的时间较晚，有些甚至超过20年，因此，我们必须对乳腺癌患者的病史进行全面调查。乳腺癌是导致脑转移的第二大常见原因。已有临床试验评估外科手术、放射治疗（全脑与立体定向）和全身治疗等治疗方案的效果 [ 4 , 5 , 6 , 7 ]。对于不可切除或复发的激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌，主要治疗选择是内分泌治疗或化疗，由于安全性较好，内分泌治疗通常是晚期乳腺癌的首选初始治疗方法 [ 8 ]。在激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌中，除非即将出现危及生命的内脏危象需要快速有效的抗肿瘤治疗，一线治疗应基于内分泌联合靶向或内分泌为基础的治疗而非化疗 [ 9 , 10 ]。几项临床试验表明，在内分泌治疗中加入CDK4/6抑制剂，可以提高转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，同时不严重影响生活质量 [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 ]。细胞周期依赖性激酶（CDKs），如CDK4和CDK6，是下调肿瘤细胞周期调控的酶，其异常激活会导致无法控制的细胞增殖，CDK4/6抑制剂通过抑制这些细胞周期依赖性激酶表现出抗肿瘤作用。此外，评估在内分泌治疗基础上添加CDK4/6抑制剂效果的荟萃分析表明患者总体生存期显著延长 [ 18 ]。然而，在所有使用瑞波西利的临床试验中，均未排除脑转移患者；而在使用哌柏西利的PALOMA试验中，已确诊的脑转移患者亦被排除在外。
本例显示CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对乳腺癌脑转移有效，这与CDK4/6抑制剂良好的药代动力学特性和血脑屏障通透性有关 [ 19 , 20 ]；而芳香化酶抑制剂对中枢神经系统的影响有限 [ 21 ]。根据Ⅱ期试验的临床前数据，激素受体阳性乳腺癌、非小细胞肺癌或黑色素瘤脑转移患者接受阿贝西利单独治疗或联合内分泌治疗：在4例脑转移患者中，1例患者表现出对实质肿瘤的完全反应；接受大量治疗的组的中位总生存期为8.4个月 [ 22 ]。乳腺癌脑转移患者的中位总生存期为3.5个月，只有20%的患者生存期超过1年 [ 23 ]。
综上所述，在乳腺癌脑转移患者中，即使没有进行针对脑转移的放射治疗，CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂的联合治疗也可以获得快速且持久的疗效。因此，在乳腺癌脑转移中，可以考虑使用CDK4/6抑制剂进行全身治疗和内分泌治疗，特别是由于患方原因而拒绝其他局部治疗方案时。然而本例仅为个例报道，希望能在乳腺癌脑转移的临床试验队列中进一步研究CDK4/6抑制剂的循证医学价值。
参考文献
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