HR阳性晚期乳腺癌治疗1例
作者：丁明剑 刘金钊 崔国忠
乳腺癌是严重影响女性身心健康的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别居中国女性恶性肿瘤的第1位和第5位。手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗、内分泌等多学科的综合治疗策略，大大改善了乳腺癌患者的预后。根据2022年全国癌症报告：在全国肿瘤登记地区每年新发乳腺癌病例545.29/10万，城市地区高于农村，在新发乳腺癌患者中，6%～7%的患者初次诊断即为进展期乳腺癌，而最初诊断为早期乳腺癌的患者在接受辅助治疗后，其中30%的患者最终会出现复发转移 [ 1 ]。对于HR阳性乳腺癌患者来讲，内分泌治疗是非常重要的治疗手段，对于复发风险较高的高危人群来讲，术后内分泌治疗阶段2年的阿贝西利强化治疗已经得到了大家的共识，可以改善患者的PFS和提高客观缓解率，但是在CDK46抑制剂出现耐药后该如何选择目前并未得到共识。本例患者诊断为HR阳性乳腺癌术后骨转移，现分析其临床特点、诊断及治疗过程，以期为临床医师提供更多的诊疗参考。
临床资料
一、一般资料
患者，女性，31岁，因左乳癌术后3年余，腰痛5 d于2024-04-07入院治疗。
现病史：2021年初无明显原因出现左侧乳腺包块，大小约6 cm×5 cm。乳腺X线提示左乳肿物伴钙化BI-RADS 4C类，左乳中央偏内象限可见一高密度肿物影，大小约7.6 cm×3.6 cm，形态欠规则，边界显示欠清，其内及周围可见多处簇状钙化。左腋前可见肿大淋巴结，乳腺彩超提示左乳团块伴钙化BI-RADS 4C类，左乳11点钟方向可见5.2 cm×4.6 cm×1.8 cm低回声团块，边界不清，形态不规则，内可见细小强回声斑点。左腋下淋巴结肿大较大者4.8 cm×2.1 cm，回声欠均匀，髓核欠清晰，穿刺病理：乳腺浸润性导管癌，左腋下淋巴结可见癌转移，免疫组化ER（>90%）、PR（60%～70%）、HER-2（1+）、Ki-67（40%），遂于2021-05-14—2021-09-12进行术前新辅助化疗，化疗方案为盐酸多柔比星脂质体50 mg（30～35 mg/m 2）d1注射用多西他赛120 mg（75 mg/m 2）d1，6周期化疗后专科检查：左乳内上象限可触及一大小约4.0 cm×3.0 cm肿物，质韧，边界欠清，表面不规整，活动度差，左腋下可触及一大小约1.0 cm×0.5 cm肿大淋巴结，质硬，活动度可，术前诊断：左乳癌cyT2N1M0 ⅡB期，手术前乳腺核磁共振提示左乳内侧象限（以内上象限为主）肿块样强化BI-RADS 6类，乳腺癌新辅助化疗后改变，左乳内侧象限（以内上象限为主）见不规则肿块样强化，边界不清（毛刺）。左侧腋窝淋巴结转移较大者短径约0.4 cm，淋巴门显示不清，并于2021-10-14行左乳癌改良根治术，术后病理石蜡病理左乳腺：原瘤床处可见浸润性导管癌Ⅱ级，周围见高核级导管内癌，浸润灶散在分布，最长径镜下约0.4 cm，较化疗之前明显减小，间质可见较多淋巴细胞伴纤维化、钙化（MP分级3级）腋窝淋巴结6/14癌转移，其中一枚可见化疗反应，免疫组化ER（>90%）、PR（<1%）、HER2（2+）、Ki-67（2%～3%）、CK8/18（+）、P63（-）、E-cadherin（+）、CD10（-）、FISH（-），术后诊断为：左乳癌ypT1N2M0 ⅢA期，并行辅助放疗（2021-11—2021-12）左胸壁+左锁骨上下+内乳淋巴引流区50Gy/25次，放疗结束后行辅助内分泌治疗（2021-12—2024-04）OFS（醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3.6 mg 1次/28 d）+AI（依西美坦片25 mg 1次/d）+CDK4/6抑制剂（阿贝西利150 mg 2次/d 2021-12—2023-12），随后患者开始定期随访。
既往史：否认冠心病、糖尿病、高血压病史；否认肝炎、结核等急慢性传染病病史；否认外伤及输血史；否认手术史；否认食物及药物过敏史。
月经、婚育史：初潮年龄14岁，周期30 d，经期5 d。
体格检查：体温36.6℃，脉搏83次/min，呼吸19次/min，血压120/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高165 cm，体重70 kg，体表面积1.8 m 2，体重指数（BMI）25.7 kg/m 2。发育正常，营养中等，神志清楚，精神可，自主体位，体格检查合作。胸廓对称无畸形，左侧乳腺缺如，右侧胸壁可见一26 cm手术瘢痕，愈合好，双肺语颤无增强及减弱，双侧呼吸动度一致。双肺叩诊呈清音，呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音。
专科检查：左侧乳腺缺如，左胸壁可见一长约26 cm切口，无皮下积液，未触及胸壁肿物，右乳触及明显肿物，双侧腋窝及双锁骨上未触及肿大淋巴结。
二、检查
辅助检查：
入院后完善相关检查，胸椎、腰椎核磁共振：胸5左侧附件区、胸9椎体及右侧附件区、胸11椎体、腰3椎体、骶椎及骶骨、双侧髂骨多发异常信号，考虑转移瘤。头颅核磁共振、颅脑MRI平扫加增强及DWI未见确切转移征象，胸、全腹、盆腔CT提示：（1）左乳腺术后改变；（2）左肺下叶少许斑片影同前；（3）部分椎体溶骨性骨质破坏，请结合ECT及活检右髂骨穿刺活检病理：转移性低分化腺癌，结合病史及免疫组化符合乳腺来源。
免疫组化：ER（80%）、PR（<1%）、HER2（2+）、Ki-67（10%～20%）、GATA3（+）、TRPS1（+）、CK7（+）、P40（-），给予骨改良药物（2024-04-15）地舒单抗（120 mg 1次/28 d）并行局部放疗[2024-04-18—2024-05-20胸椎、腰椎（2 Gy/20次），骶骨（2 Gy/25次）]，期间给予白蛋白紫杉醇100 mg每2周增敏1次，现患者行OFS+氟维司群+派柏西利治疗，耐受性良好。
乳腺X线：左乳肿物伴钙化BI-RADS 4C类，左乳中央偏内象限可见一高密度肿物影，大小约7.6 cm×3.6 cm，形态欠规则，边界显示欠清，其内及周围可见多处簇状钙化。左腋前可见肿大淋巴结（ 图1 ）。
乳腺X线
乳腺彩超：左乳团块伴钙化BI-RADS 4C类，左乳11点钟方向可见5.2 cm×4.6 cm×1.8 cm低回声团块，边界不清，形态不规则，内可见细小强回声斑点。左腋下淋巴结肿大较大者4.8 cm×2.1 cm，回声欠均匀，髓核欠清晰（ 图2 ）。
乳腺彩超
穿刺病理：乳腺浸润性导管癌 左腋下淋巴结可见癌转移（ 图3 ）。免疫组化：ER（>90%）、PR（60%~70%）、HER-2（1+）、Ki-67（40%）。
穿刺病理
胸、全腹、盆腔CT：（1）左乳腺术后改变；（2）左肺下叶少许斑片影同前；（3）部分椎体溶骨性骨质破坏，请结合ECT及活检，见 图4 。
胸、全腹、盆腔CT
全身骨显像（ 图5 ）：全身骨显像可见第9胸椎，第3腰椎处示踪剂分布异常浓聚，未见全身其余部分骨路上有示踪剂分布稀疏缺损区。
全身骨显像
胸椎、腰椎核磁共振：胸5左侧附件区、胸9椎体及右侧附件区、胸11椎体、腰3椎体、骶椎及骶骨、双侧髂骨多发异常信号，考虑转移瘤（ 图6 ）。
胸椎、腰椎核磁共振
三、诊断与鉴别诊断
结合临床，该例患者诊断为：（1）左乳腺癌术后Ⅳ期H2阳性；（2）骨继发恶性肿瘤。
鉴别诊断：骨结核：骨结核是结核杆菌侵入骨组织引起的感染，主要是由骨和关节周围软组织结核杆菌感染引起的。这是一种发生在儿童和青少年中的继发性结核病。骨结核会引起局部脓肿，全身症状也会出现发热、盗汗或消瘦等结核中毒的常见症状。而骨转移癌通常是一种比较恶性的骨肿瘤，会引起患者局部疼痛，也可能由肿瘤压迫神经而引起一些神经压迫的症状，穿刺病理也可予以鉴别。
四、治疗
戈舍瑞林1支皮下注射每28天一次，氟维司群0.5g，肌肉注射每月1次，派柏西利125 mg每日1次。
五、治疗结果、随访与转归
治疗后患者生命体征平稳，未诉不适。每治疗3个月行全面复查，评估病情。
讨论
HR阳性乳腺癌是指乳腺癌细胞膜上存在雌激素受体和孕激素受体，这些受体阳性意味着乳腺癌细胞对雌激素有一定的依赖性。HR阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%左右，是乳腺癌最常见的亚型 [ 2 ]。
HR阳性乳腺癌的治疗通常包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等 [ 3 ]，其中内分泌治疗和靶向治疗是针对乳腺癌细胞雌激素依赖性的治疗手段。内分泌治疗主要是通过降低体内雌激素水平或阻止雌激素与受体结合来抑制肿瘤细胞的生长，常见的药物包括芳香化酶抑制剂、孕激素拮抗剂等。靶向治疗则是针对乳腺癌细胞膜上的特定分子进行针对性的药物治疗，如曲妥珠单抗等。
在HR阳性乳腺癌的治疗中，需要根据患者的具体情况选择合适的治疗方案，通常需要结合多种治疗手段，以降低复发风险和提高治愈率。同时，患者在治疗过程中应保持良好的生活习惯，定期复查，以尽早发现并处理可能出现的问题。
局部放疗同时也是乳腺癌综合治疗的重要手段，是降低保乳手术和高危乳房切除手术患者复发并延长生存的重要措施，也是不可手术局部晚期和转移性乳腺癌患者的重要姑息治疗手段。该患者术后淋巴结阳性，进行了放疗，同时患者出现骨转移以后，同样建议患者进行了骨转移病灶的放疗，提高了患者的生活质量，也获得了很好的治疗效果 [ 4 ]。
在目前内分泌+的治疗年代，也已经进入了靶向治疗的快车道，在辅助治疗阶段，对于腋窝淋巴结阳性4枚或者超过4枚的患者，建议进行阿贝西利的辅助强化治疗 [ 5 ]。同时对于复发转移性或首诊晚期HR阳性乳腺癌，首诊使用CDK4/6抑制剂或者切换另外一种机制的内分泌靶向治疗药物，也获得了越来越多人的认可，对于HR阳性的晚期乳腺癌患者，化疗的地位似乎得到了动摇 [ 6 ]。哌柏西利（Palbociclib）是全球首个获批上市的CDK4/6抑制剂，于2018年7月经中国国家药品监督管理局批准在中国上市。PALOMA-1研究显示与来曲唑单药相比，来曲唑联合哌柏西利明显提高了无进展生存（progression free survival，PFS）由10.2个月提高到20.2个月 [ 7 ]。PALOMA-3研究结果表明哌柏西利联合氟维司群，较氟维司群单药可改善PFS（9.2个月 vs 3.8个月），在既往内分泌治疗敏感的亚组中总生存显著延长10个月 [ 8 ]。内分泌治疗具有疗效确切、不良反应轻、患者依从性好等优势，中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）指出针对在HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌优先推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗方案 [ 9 ]。
因此，对于HR阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗始终是该类患者的一个重要选择。应根据患者既往用药情况、一般体质、状态选择合适的内分泌治疗方案。
参考文献
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