初诊Ⅳ期乳腺癌1例
作者：蔡莉 曹孟儒
乳腺癌是女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，乳腺癌的治疗主要采取精准分类、精确分层模式。Her-2阳性患者脑转移发生率较高，其表达异质性是乳腺癌重要的生物学特征，也是治疗决策的关键。原发灶和转移灶之间可能存在HER-2结果不一致，提示我们复发后再次取病理的必要性。本文报道了1例初诊Ⅳ期乳腺癌的案例，该患者治疗后分子分型发生转变，且多次发生脑转移进展，旨在为晚期乳腺癌个体化治疗。
临床资料
一、一般资料
患者，女性，41岁，主诉：左乳肿物2年余，破溃2个月余。入院时间：2022年1月。
现病史：患者于2019年11月自觉左乳出现两枚结节样肿物，于当地就诊，自行口服中药至2020年2月（具体名称及剂量不详），后未行相关治疗。2020年11月起自觉左乳牵拉痛。2021年4月起自觉结节数量增多增大。2021年10月肿物出现破溃，同时出现干咳症状。2021年12月27日患者于外院行左侧乳腺肿物穿刺活检。病理示，左侧乳腺浸润性癌伴黏液癌。IHC示雌激素受体（estrogen receptor，ER）（+，40%）、孕激素受体（progestogen receptor, PR）（+，15%）、HER-2（3+）、Ki-67指数约50%。现患者为行进一步治疗来我院，门诊以乳腺恶性肿瘤收入我院。患者病程以来饮食尚可，睡眠欠佳，二便正常，体重无明显变化。
既往史：否认高血压、糖尿病病史。
个人史：无吸烟史、饮酒史。否认毒物、粉尘、疫水及放射性物质接触史，否认冶游史。已婚，结婚年龄28岁，育有1女。月经规律，未绝经。
家族史：表亲乳腺癌
体格检查：左乳肿胀，可触及巨大肿物，边界不清，皮肤破溃，长径约5 cm，左侧腋下可触及肿大淋巴结，长径约1 cm。右腋下、双锁上未触及肿大淋巴结。
二、检查
辅助检查：
2022年1月乳腺超声显示，左侧乳腺多发实性占位，乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）5类；右侧乳腺结节性占位（BI-RADS 4b类）；左腋下、左锁下多发淋巴结肿大（考虑转移）（因疫情原因，患者拒绝行右乳及淋巴结穿刺活检）。
2022年1月胸部CT（ 图1 ）显示，双肺多发转移瘤。左腋下、纵隔、内乳区、右肺门多发淋巴结肿大，倾向转移。多发骨转移瘤。
2022年1月胸部CT A：肺窗；B：纵隔窗；C：骨窗
2022年1月肝MRI（ 图2 ）显示，肝S4结节，考虑转移瘤可能。肋骨、椎体及部分附件骨异常信号，考虑转移。
2022年1月肝MRI
2022年1月头部MRI（ 图3 ）显示，脑内多发转移瘤。
2022年1月头部MRI
2022年8月头部MRI（ 图4 ）显示，脑内多发转移瘤（增大、增多）。
2022年8月头部MRI
2022年9月头部MRI（ 图5 ）显示，脑内多发转移瘤治疗后改变（减小）。
2022年9月头部MRI
2023年1月胸部CT（ 图6 ）显示，双肺多发结节，部分较前增大。
2023年1月胸部CT
2023-01-31行肺病灶CT引导下穿刺活检，病理显示左肺上叶可见黏液癌，IHC示ER（+，90%）、PR（+，90%）、HER-2（0分）、Ki-67指数约30%。
2023年2月头部MRI（ 图7 ）显示，脑内多发转移瘤治疗后改变（减小、减少）。
2023年2月头部MRI
2023年5月头部MRI（ 图8 ）显示，脑内多发转移瘤治疗后改变（增大、增多）。
2023年5月头部MRI
2023年6月头部MRI（ 图9 ）显示，脑内多发异常信号（增多、部分增大），考虑转移。
2023年6月头部MRI
2023年10月头部MRI（ 图10 ）显示，脑内及脑膜多发转移瘤治疗后改变（部分减小）。
2023年10月头部MRI
2023年12月头部MRI（ 图11 ）显示，脑内及脑膜多发转移瘤治疗后改变（部分减小）。
2023年12月头部MRI
2024年2月头部MRI（ 图12 ）显示，脑内及脑膜多发转移瘤治疗后改变（增多增大）。
2024年2月头部MRI
三、诊断与鉴别诊断
根据患者病史、症状体征以及相关辅助检查初步诊断为（1）左乳癌（cT4N3M1-Ⅳ期）；（2）多发淋巴结转移；（3）肺转移；（4）肝转移；（5）脑转移；（6）脑膜转移；（7）骨转移。
鉴别诊断：
（1）原发性肝癌：多有乙肝、丙肝、肝硬化病史，可表现为肝区疼痛，肝部肿块，消瘦。AFP多明显增高，上腹增强CT表现为富血供肿瘤。穿刺活检可确定诊断。
（2）转移性肝癌：常为多发病灶。有肝外肿瘤的病史、症状、体征，AFP常不升高，CEA等其他肿瘤标记物可能升高，CT扫描见肝内多发低密度占位，增强扫描见环状强化征象。
（3）肝血管瘤：病程长，发展慢，无肝炎肝硬化背景，AFP阴性，CT增强扫描<3 cm的血管瘤动脉期常呈均匀强化，>3 cm动脉期边缘呈结节状或云絮状强化，中央不强化。
（4）肝脓肿：常有高热、白细胞升高、右肩背部牵涉痛等症状体征，明显消瘦，血常规检查出现白细胞增高，核左移；AFP正常；脓肿形成时影像学检查可见囊性病灶，穿刺可抽吸出脓汁。CT强化扫描可呈靶样改变。
（5）肝囊肿：生长缓慢，多无症状。巨大囊肿可有腹胀感。穿刺抽吸可抽出透明囊液。
四、治疗
2022年1月给予THP（T：多西他赛75 mg/m 2；H：曲妥珠单抗首次8 mg/kg，后续6 mg/kg；P：帕妥珠单抗420 mg，静脉滴注1次/21 d）方案化疗8个周期及唑来膦酸（4 mg，静脉滴注1次/28 d）骨改良药物治疗，疗效评估部分缓解（partial response，PR）。
2022年8月于外院门诊行头部放疗19次，具体方式及剂量不详。
2022年9月至2023年1月行曲妥珠单抗（6 mg/kg，静脉滴注1次/21 d）+吡咯替尼（400 mg，d1-21口服）+白蛋白结合型紫杉醇（260 mg/m 2，静脉滴注1次/21 d）方案治疗6个周期。疫情原因患者期间未按期返院评价疗效。
2023年2月至2023年5月给予患者曲妥珠单抗（6 mg/kg，静脉滴注1次/21 d）+吡咯替尼（400 mg，1次/d口服）+醋酸戈舍瑞林（3.6 mg，静脉注射1次/28 d）+托瑞米芬（60 mg，1次/d口服）治疗，共3个月。
2023年5月至2023年6月行达尔西利（150 mg，1次/d口服21 d停用7 d）+来曲唑（2.5 mg，1次/d口服）方案治疗，共1个月。
2023年7月至2023年11月行优替德隆（30 mg/m 2，d1-5，1次/21 d静脉滴注）+卡滨方案（1000 mg/m 2，2次/d口服，d1-14，1次/21 d）治疗6周期。
2023年11月至2024年2月因神经毒性停用优替德隆，行卡培他滨维持治疗，共3个月。
因骨病灶稳定超过2年，唑来膦酸骨改良治疗调整为每3个月用药。
五、治疗结果、随访及转归
该患者脑转移反复进展，建议行手术或伽马刀治疗，但患者的依从性不佳所致未行最佳治疗方案。2024年2月后患者未返院化疗，2024年8月末次随访患者生存。现行卡培他滨及中药治疗。
讨论
本例患者为初诊Ⅳ期Her-2阳性乳腺癌（肺、肝、骨、脑转移），乳腺癌脑转移治疗以手术切除、全脑放射治疗（WBRT）和立体定向放射治疗（SRS）等局部疗法为主，但对于Her-2阳性脑转移患者可以采用药物治疗 [ 1 ]。目前，已经有多项研究表明小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）药物在Her-2阳性乳腺癌脑转移患者的应用，如PERMEATE [ 2 ]、HER2CLIMB [ 3 ]、LANDSCAPE [ 4 ]以及TBCRC022 [ 5 ]等研究均显示小分子TKI对脑转移治疗更有优势。本例患者初始应用大分子单抗脑转移进展，其余病灶缓解，经头部放疗后，给予曲妥珠单抗、吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇大小分子联合方案治疗，脑部病灶减小、减少。三线肺部病灶进展，再次取病理及免疫组化分子分型转变为luminal型。原发灶和转移灶之间可能存在Her-2结果不一致，考虑Her-2状态的异质性，也可能是抗Her-2治疗后筛选的结果。即使Her-2转阴，不排斥继续谨慎选择抗Her-2治疗并监测疗效。给大小分子联合内分泌（托瑞米芬说明书中提示禁用于伴左室射血分数降低的心力衰竭；既往有心律失常症状者；QT间期延长者，因此联合用药需引起注意）及CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案，脑转移均进展，考虑该患者内分泌治疗不敏感，五线选择化疗。
本案例可为乳腺癌脑转移治疗提供一定治疗参考。体外实验显示，优替德隆能透过血脑屏障，脑组织浓度高，具备脑转移防治潜力。UTOBIA-BM研究应用优替德隆、依托泊苷联合贝伐珠单抗针对乳腺癌脑转患者进行治疗，11例患者中枢神经系统客观缓解率达73% [ 6 ]。一项Ⅲ期临床研究BG01-1312L显示，对于既往使用蒽环和紫杉类方案治疗失败的晚期乳腺癌患者，优替德隆+卡培他滨相比标准治疗的卡培他滨单药，在有效率、无进展生存甚至总生存上都有统计学意义的显著提高，优替德隆联合治疗组的客观缓解率为49.8%，而卡培他滨单药组的有效率为26.7%；前者临床获益率较后者提高了近1倍（60% vs 33.3%， P<0.001），无进展生存由4.11个月显著延长至8.57个月，疾病进展风险降低54%，而总生存时间由15.7个月显著延长至20.9个月，死亡风险降低31% [ 7 ]。针对Her-2阴性乳腺癌脑转移患者，治疗需考虑其药物耐受情况，优替德隆联合卡培他滨方案治疗也获得了一定疗效。
参考文献
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