乳腺粘液腺癌患者治疗分析1例
作者：许鹏程 梁仁杰 徐斌 李艺波 卫利民
乳腺粘液腺癌（mucinous breast carcinoma，MBC）又称胶质癌，是原发于乳腺的一种特殊类型乳腺癌，临床少见，占乳腺癌的1%～7% [ 1 ]。多发于绝经后妇女，发病高峰为40～60岁左右的中老年妇女。病理学特征表现为小而一致的肿瘤细胞团漂浮于粘液基质，由富含毛细血管的纤维分割。该疾病病程长，肿瘤生长缓慢，转移较少见，相较于其他类型乳腺癌，其预后较好 [ 2 ]。因肿瘤多数边界清楚，易被误诊为良性肿瘤，这也是患者延误治疗的原因之一 [ 3 ]。本文就1例乳腺粘液腺癌A型规范化诊疗病例进行报道，并结合文献知识系统性回顾乳腺粘液腺癌的相关知识及诊断思维，以期为临床诊疗提供借鉴价值。
临床资料
一、一般资料
患者，53岁，女性，因发现右侧乳房肿块20余天于2024年6月就诊于河南科技大学第一附属医院。
现病史：患者20余天前发现右侧乳房肿块就诊于我院，并以（右侧）乳房结节收住乳腺肿瘤外科病区。
既往史：平素身体良好。否认高血压，糖尿病，心脏病，肾病，脑血管病病史；否认肝炎，结核等病史；否认其他手术史；否认外伤史；曾献血3次，总量为1200 ml，无输血史；无过敏史；预防接种史随社会进行。
个人史：生长于原籍；无外地长期居住史；无疫区疫水接触史；无粉尘放射性物质接触史；不吸烟，不喝酒；否认性病及冶游史。
家族史：父亲患有脑梗、高血压；母亲患有气管炎、高血压。兄弟姐妹3人，1弟1妹，弟弟患有高血脂，妹妹体健。家族中无同类病人。
体格检查：右乳内上象限可触及一大小约5.0 cm×4.0 cm×3.0 cm的质硬肿物，边界欠清，形态不规则，活动度尚可，按压无触痛；局部皮肤无红肿、破溃，无静脉曲张，无橘皮样变及酒窝征；乳头乳晕形态正常，无内陷、溢液、皲裂；右侧腋窝未触及明显肿大淋巴结；左侧乳腺未触及明显肿物；左侧腋窝及双侧锁骨上未触及明显肿大淋巴结。
二、检查
辅助检查：为明确诊断，指导后续治疗，患者于2024-06-28在局麻下行右乳肿物粗针穿刺活检术，穿刺病理回示：（右侧乳腺穿刺组织）纤维组织中见有多量粘液，其中见有少许异型上皮，倾向粘液癌。
乳腺及腋窝超声示（ 图1 ）：右乳：12点钟方向可见大小约22.3 mm×22.0 mm×26.1 mm低回声结节，距皮约5.8 mm，距乳头约15.5 mm，边界清，形态不规则，内回声不均，内可见微小点状强回声，CDFI：周边可见少量血流信号。双侧腋窝可见数个淋巴结回声，皮髓分界清，右侧其一大小约19.4 mm×7.7 mm，CDFI：可见淋巴门样血流信号。主观提示：1）右侧乳腺实性结节（BI-RADS分类4b类）；2）双侧腋窝淋巴结可见。
乳腺彩超图像 A：右乳12点钟方向低回声结节，边界清，形态不规则；B：乳腺肿物与皮肤和乳头的关系；C：乳腺肿物周边血流信号分布
乳腺MRI示（ 图2 ）：右乳内上象限（约1-3点钟方向）见一团片状长T1长T2异常信号，边缘不光整，时间信号强度曲线呈平台/流入型，病灶后缘距胸壁前缘17 mm，病灶前缘距乳头后缘距离约13 mm，大小约32 mm×42 mm。双侧腋窝可见多枚淋巴结显示，右侧最大者直径约8 mm。主观提示：1）右乳内上象限（约1-3点钟方向）异常信号，考虑BI-RADS 3-4b类；2）双侧腋窝多发小及稍大淋巴结。
乳腺MRI图像 A：增强扫描可见右乳内上象限异常信号影；B、C：T2W可见右乳内上象限异常信号影，红色箭头：肿物信号不均匀，粘液成分与肿瘤成分呈现混杂信号影；D：时间信号强度曲线呈平台/流入型
胸部CT示：两肺少许索条及微小结节影，多考虑陈旧性或慢性炎性病灶，请结合临床定期随诊复查；
肝胆胰脾肾彩超示：肝胆胰脾肾未见明显异常；
颅脑MRI示：脑白质高信号（推测血管源性），Fazekas 1级；双侧筛窦、左侧上颌窦轻度炎症；请结合临床动态复查或进一步检查；
全身骨显像示：右侧骶髂关节点状显像剂摄取增高区，退变？建议随访观察；左侧第5-6侧肋处显像剂摄取增高影，考虑乳腺显影所致，建议随访观察；其余骨骼未见明显骨代谢异常病灶。
三、诊断及鉴别诊断
依据病史特点、影像表现、穿刺病理结果，此病例初步诊断为乳腺粘液腺癌。
四、治疗
患者于2024-07-18在全麻下行右侧乳房单纯切除术+前哨淋巴结探查术+淋巴造影（5枚）+局部淋巴显像，术中前哨淋巴结冰冻病理回示：（右乳前哨）淋巴结未见癌转移（0/5）。手术成功，患者术后恢复良好。
术后病理回示：（1）（右侧乳腺肿物）粘液癌（ 图3a ），A型，局部见中级别导管原位癌成分。肿瘤大小为2.5 cm×2.0 cm×2.0 cm，组织学分级为2级，未见脉管侵犯。（2）免疫组化回示：ER（中-强+，约20%），PR（-），AR（弱-中+，约50%），HER-2（3+），E-cadherin（膜+），P120（膜+），TROP2（强+，约100%），Ki-67（60%），GATA-3（+），CK5/6（-），EMA（-），INSM1（-）（ 图3b ）。
术后病理表现 A：HE染色可见间质微蓝染，提示有粘液，肿瘤细胞浮在粘液里，HE×200；B：HER-2免疫组化染色可见>10%的浸润性细胞呈现强、完整、均匀的细胞膜染色，提示强阳性（3+）表达，免疫组化染色×200
五、治疗结果、随访与转归
患者术后诊断为：（右乳）粘液腺癌，A型，G2，HER-2阳性，ER阳性，pT2N0M0，ⅡA期，中危复发。经河南科技大学第一附属医院乳腺多学科会诊团队讨论后，建议患者行术后辅助化疗联合靶向及内分泌治疗，以降低复发及转移风险，方案为8个周期EC-TH[盐酸多柔比星脂质体（35 mg/m 2）+环磷酰胺（600 mg/m 2）序贯多西他赛（90 mg/m 2）+曲妥珠单抗（首剂8 mg/kg，后续6 mg/kg）]（曲妥珠单抗治疗维持1年），联合内分泌治疗5年。遂于2024-08-07在局麻下行植入式给药装置（输液港）植入术，目前已行化疗1周期，患者一般情况可，未诉明显不适，未见严重中性粒细胞减少等不良事件发生。
讨论
乳腺粘液腺癌（mucinous breast carcinoma，MBC）是乳腺癌的一类特殊类型，发病率相对较低。在这种类型的癌症中，细胞外大量粘蛋白集聚是其主要特征，由异常细胞组成的肿瘤组织则漂浮在粘液池中 [ 4 ]，这成为粘液腺癌与其他类型癌或良性肿瘤鉴别的关键点。
MBC分为单纯型乳腺粘液腺癌（pure mucinous breast carcinoma，PMBC）和混合型乳腺粘液腺癌（mixed mucinous breast carcinoma，MMBC），粘蛋白成分大于90%的肿瘤归为PMBC，而粘蛋白成分少于90%，但不少于50%则归类为MMBC [ 5 ]。PMBC不易发生淋巴结转移，预后好于MMBC，进一步可以分为：①混合型粘液腺癌少细胞型粘液癌（hypocellular PMBC，PMBC-A）：大量细胞外液，肿瘤细胞少，呈管状、筛状、条索；一般不伴有神经内分泌分化；②富于细胞型粘液腺癌（hypercellular PMBC，PMBC-B）：细胞外粘液少，肿瘤细胞呈丛状或实性巢状，常伴有神经内分泌分化；③伴有微乳头结构的PMBC（mucinous micropapillary carcinoma，MUMPC）：年龄轻、淋巴结转移几率较高。而MMBC多伴有非特殊型浸润性癌，预后差。该病例病理诊断归为PMBC-A型，属于预后较好的分型，对于患者的长期生存及生存质量都是绝对的保障。
MBC生长相对缓慢，肿瘤往往伴随较为清晰的边界，在临床中易被误诊为良性肿瘤而耽误治疗，但其实MBC的影像学还是具有其独有的特点，主要包括以下几个方面：
①乳腺X线摄影和超声检查特征显示单纯型和混合型肿瘤之间存在差异，这种差异与粘蛋白含量密切相关 [ 6 ]。粘蛋白含量高的粘液腺癌通常表现为有界限的圆形或椭圆形肿块，有时有微分叶状边缘（与较高的粘蛋白含量相关）；粘蛋白含量小的单纯型癌和混合型癌具有更强的影像学特征，它们通常表现为低密度、圆形或椭圆形肿块，并伴随有不规则或针状边缘，边界模糊或毛刺状 [ 7 ]。此外，恶性钙化在临床中具有非常强的指导意义 [ 8 ]，它是乳腺粘液腺癌的一种罕见但已报道的组织学特征，通常对应于混合型中癌症的浸润性导管成分。
②从超声表现来看，乳腺粘液腺癌有单纯型和混合型区别。内部回声可以是均匀的或非均匀的，具有囊性或实性混合成分 [ 9 ]。超声检查结果的均匀性与单纯型粘液腺癌有关，大多数单纯型癌相对于皮下脂肪回声表现出等回声质地，且声音传递良好，而所有混合型癌均呈现低回声结构，其中一半伴随有声学阴影 [ 10 ]。
③乳腺MRI是临床判定乳腺癌的重要影像学手段，但粘液腺癌可能难以与MRI上的纤维腺瘤等良性病变区分开来，这也是该例患者乳腺MRI主观提示BI-RADS 3-4b类的原因。研究证实，约10%~20%的乳腺恶性肿瘤也表现为边界清晰的肿块，这其中就包括粘液性癌、髓样癌以及恶性叶状肿瘤等 [ 11 ]。目前，DWI正在成为乳腺MRI的重要工具。然而，由于细胞密度低和粘蛋白丰富，粘液性肿瘤不会限制扩散，与其他恶性乳腺肿瘤相比，粘液性肿瘤在DWI上的信号强度较低，ADC值增加 [ 12 ]。这提示在临床实践中，临床医生与影像科医生需要建立良好的沟通，综合考量。
④众所周知，PET/CT对小、低级别和生长缓慢的癌症（如粘液腺癌）的敏感性较低。许多文章表明，FDG的高摄取率可预测早期乳腺癌患者的不良预后和癌细胞的侵袭性特征，这也是浸润性导管癌的FDG摄取率高于其他组织学类型的基础 [ 13 ]。但PMBC中FDG摄取较低，可能与低肿瘤细胞密度和高浓度的粘蛋白有关。基于此，专家认为FDG PET/CT可能有助于区分PMBC和MMBC，并成为评估肿瘤侵袭性的重要手段 [ 14 ]。使用PET/CT和MRI进行多参数评估的初步研究也表明，该方法在乳腺病变的诊断和表征方面具有前景 [ 15 ]。
病理诊断始终是明确肿瘤性质的金标准，粘液腺癌也具有其特有的表现 [ 16 ]。目前临床操作中，细针细胞学检查已经成为不可或缺的手段之一，但粘液腺癌是否依然受用存在争议。在细胞学检查中，可能难以鉴别含有粘蛋白样物质伴粘液囊肿样病变（MLL）的癌和粘液样纤维腺瘤。粘液样纤维腺瘤可能导致粘液腺癌的假阳性诊断，因为它可能会出现具有丰富粘蛋白和偶尔异型性的高细胞涂片。细胞学检查可能显示存在基质碎片和卵形裸核或双极核。此外，其他可能含有基质粘蛋白的病变包括叶状肿瘤、多形性腺瘤、腺样囊性癌、化生性癌和缝合肉芽肿。一些罕见的粘蛋白相关病变也被报道，如具有粘液特征的管状腺瘤，结节性粘液病、粘液表皮样癌和乳腺转移瘤，粘液柱状细胞病变和印戒细胞癌，其中大多数肿瘤细胞显示胞浆内粘蛋白生成，而细胞外粘液成分很少发现 [ 17 ]。因此，在细胞学诊断时需更为谨慎，注意与良性病变仔细鉴别 [ 18 ]。
此外，术前区分PMBC和MMBC具有重要的临床意义，这决定了患者手术方式及治疗策略的制定。PMBC中大量的粘蛋白导致肿瘤细胞的实际数量被严重高估，在新辅助治疗阶段，即使实际上存在病理反应，其临床反应仍欠佳，这也促使用药敏感性评估存在偏差，导致疗效评估较差这一错误解释的发生。因此，针对PMBC患者，直接手术治疗是其更为合理的诊疗思维。一些临床工作者还建议，肿块较小的PMBC患者可以通过手术治疗，采用更保守的方法，保障患者的生存质量，是目前少即是多诊疗理念的重要体现。
综上所述，乳腺粘液腺癌，尤其是单纯型癌恶性程度较低，腋窝淋巴结转移轻且少，其超5年生存率达80%以上，预后较好 [ 19 ]。治疗的原则上，主要根据TNM分期及分子分型进行方案制定。对侵袭性较低符合保乳条件的可选择保乳，前哨淋巴结活检阴性的可避免腋窝淋巴结清扫。免疫组化ER、PR多阳性，HER2多为阴性 [ 20 ]，对ER、PR阳性可行内分泌治疗；对发病比较晚的患者，应联合术后放、化疗。本文病例则为HER-2阳性型，因此在辅助治疗阶段，我们遵循抗HER-2治疗为主的治疗原则。
总之，本文报道了1例临床较为少见的A型乳腺粘液腺癌，该疾病的诊疗需要综合临床表现、影像特征、免疫表型及分子检测等。该疾病的预后通常较好，极少发生转移，但其后续辅助治疗仍需借助于肿瘤多学科会诊，以建立规范化诊疗模式，实现以疾病为中心向以患者为中心的思维转换。
参考文献
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