抑郁症困扰着全球约3亿人，但现有抗抑郁药物存在起效慢、对部分患者无效等问题。近期，中日友好医院与北京中医药大学团队在Molecular Psychiatry发表重磅研究，发现中药山茱萸中的活性成分马钱苷能精准靶向大脑中的HINT1蛋白，修复受损的神经连接，从而缓解抑郁症状。这一发现不仅揭示了抑郁症的新机制，还为研发更快起效、不良反应小的抗抑郁药提供了方向。

传统中药的现代科学验证

马钱苷是山茱萸的主要活性成分，属于环烯醚萜苷类化合物。中医理论认为山茱萸具有补益肝肾、安神定志的功效，现代药理学研究证实，马钱苷具有抗炎、神经保护和抗糖尿病等多种生物活性。此前，研究团队已发现马钱苷能显著改善急慢性应激诱导的抑郁样行为，并可能通过调节血清素系统改善失眠。此项研究进一步揭示了其分子机制，为传统中药的现代化应用提供了科学依据。

压力激素（皮质酮）会破坏脑内关键蛋白突触后致密蛋白和脑源性神经营养因子（BDNF），导致神经元沟通障碍，引发抑郁行为。值得关注的是，研究人员发现口服马钱苷的小鼠，蛋白水平以剂量依赖的方式恢复，效果甚至与经典药物氟西汀相当。进一步实验显示，马钱苷的作用依赖于BDNF/TrkB通路（神经再生和突触可塑性的核心信号通路）。当研究人员用TrkB抑制剂ANA-12阻断该通路时，马钱苷的抗抑郁效果完全消失。

为了找到马钱苷的直接作用靶点，研究人员采用高通量蛋白质组学技术，筛选了205种可能与马钱苷结合的蛋白，最终锁定三联组氨酸核苷结合蛋白1（HINT1），这个蛋白是此前未被充分研究的“抑郁开关”。分子对接模拟显示，马钱苷能像“钥匙”一样精准插入HINT1的活性口袋，形成稳定的氢键和疏水作用，结合能高达-5.778 kcal/mol。此外，细胞热迁移实验进一步验证了两者的直接结合。

HINT1如何破坏大脑的“快乐信号”？

研究发现，HINT1会“绑架”脑内的NMDA蛋白受体（影响学习记忆和情绪的关键蛋白），同时干扰Sigma-1R蛋白的正常工作，最终导致突触可塑性下降。具体来说，HINT1一方面阻止Sigma-1R与NMDA受体的NR1亚基结合，另一方面又促进突触后致密蛋白与NR2B亚基的过度结合，从而破坏神经信号的平衡。这种双重干扰导致BDNF/TrkB通路活性降低，神经元之间的沟通效率下降，最终引发了与抑郁症相关的症状或行为模式。

研究团队还分析了公共数据库中不同年龄段抑郁症患者的HINT1表达情况。结果显示，22~40岁的抑郁症患者海马区HINT1表达呈升高趋势，而41~65岁的抑郁症患者则呈下降趋势。这一发现提示，HINT1可能在不同年龄段的抑郁症患者中发挥不同作用，未来或可据此开发个性化治疗方案。

马钱苷的应用前景

目前，马钱苷的抗抑郁研究仍处于动物实验阶段，但其“多靶点、低毒性”的特性使其成为极具潜力的候选药物。研究团队下一步计划优化马钱苷的口服生物利用度，并探索其对难治性抑郁症的疗效。此外，由于山茱萸在中医临床中已有长期使用历史，其安全性相对较高，这为马钱苷的快速转化提供了优势。

这项研究不仅为抑郁症治疗提供了新靶点——HINT1，还架起了传统中药与现代神经科学的桥梁。马钱苷的发现，是中医药“老药新用”的典范，也为其他天然药物的机制研究提供了范本。未来，随着更多临床试验的开展，源自古老药材的新希望，或许将在抗抑郁领域绽放光芒。

参考文献：Xia C，Zuo G，Wang M，et al.Targeting HINT1 to improve synaptic plasticity: toward loganin as a new antidepressant strategy.Mol Psychiatry(2025).