阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆类型之一，其治疗一直是全球医学界的难题。在过去的17年里，全球AD新药研发领域进展缓慢，任何一项新的突破都备受关注。2024年底，国家卫生健康委等15个部门联合印发《应对老年期痴呆国家行动计划（2024—2030年）》，为国内开展AD相关研究提供了政策支持。在此背景下，中国原研AD治疗药物能否开启新篇章呢？

自1906年Alois Alzheimer医生首次报道AD以来，经过无数临床工作者的付出，在基础研究、筛查和诊断等方面取得显著成果，但在药物研发方面却鲜有突破。传统治疗方法使用胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，虽然能够在一定程度上缓解症状，但无法延缓疾病的恶化。

近年来，随着对AD病理机制的深入研究，靶向清除Aβ成为了AD药物研发的主流方向。虽然Aβ单抗药物的清除作用十分明显，在一定程度上能延缓病程，但无法完全阻止病程发展，临床获益有限。

未被满足的治疗需求促使学界不断对AD治疗策略进行探索，力求找到更有效的治疗药物。然而，从全球AD新药研发的实际情况来看，挑战重重，尤其是中国AD新药研发市场，参与者较少，且创新靶点有限。

AD是一个发病机制非常复杂的疾病。研究显示，在AD患者中，只有约10%是纯AD病理，而大约90%的AD患者伴有其他病理。这就意味着单一靶向干预难以全面解决神经退行性病变中涉及的多环节损伤。Bengisu Turgutalp和Caghan Kizil等专家认为，“由于AD的复杂性、多因素性，需要同时靶向各种疾病机制才能取得临床成功”。这一观点强调了多靶点、综合干预在AD治疗中的重要性。

GV-971的有效物质于1997年被发现，对该药作用机制研究是一个不断探索，不断发现的过程，从最初的抑制Aβ聚集逐步拓展到调节肠道菌群、降低神经炎症、减少Aβ聚集，多环节发挥治疗AD的作用。这与中国传统医学的“整体观”思想不谋而合，是古老智慧的现代体现。

2023年一项多中心动物实验通过动物模型进行α-突触核蛋白（α-syn）聚集评估，结果显示GV-971以10～200 μg/mL的浓度处理后，α-syn聚集的ThT荧光信号显著降低（P＜0.01）。在Prnp-SNCAA53T小鼠模型中，GV-971处理后，大脑皮层、中脑和小脑区域的α-syn沉积显著减少（P＜0.01），并且在运动功能测试中表现出显著改善（P＜0.05）。

图1 GV-971作用靶点

图2 GV-971在体外和体外阻止α-突触核蛋白聚集

上海市浦东新区人民医院研究团队通过动物实验，探究了口服GV-971对AD小鼠模型的影响。实验共18只小鼠，分为实验组、对照组和治疗组。结果显示，治疗组小鼠在Morris水迷宫实验和Y迷宫实验中表现出显著改善的认知功能（P＜0.05）。硫黄素S染色显示，治疗组小鼠大脑皮层和海马区的Aβ沉积显著减少（P＜0.01）。酶联免疫吸附测定（ELISA）检测发现，治疗组小鼠大脑中促炎细胞因子水平显著降低，抗炎细胞因子水平显著增加（P＜0.01）。此外，qRT-PCR及Western blot检测显示，治疗组小鼠脑组织中BACE1的表达水平显著降低（P＜0.01）。

表1 水迷宫实验检测小鼠逃避潜伏期

表2 硫黄素Ｓ染色各组小鼠大脑皮层和海马区的Ａβ沉积

表3 ｑRT-PCR及Westernblot检测各组小鼠脑组织中BACE1表达水平

以上研究结果均表明，GV-971能够改善AD患者的认知功能，减少Aβ沉积，并减轻神经炎症，为GV-971作为AD治疗药物的临床应用提供了有力支持。

传统药物中，胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶增加乙酰胆碱含量，Aβ单抗药物通过减少或清除Aβ在中枢神经系统的异常沉积发挥作用。研究表明，GV-971通过调节肠道菌群，减少菌群紊乱导致的代谢产物异常升高及其对外周免疫细胞的活化，进而减轻外周及脑内神经炎症，并降低Aβ沉积和tau磷酸化，改善认知功能。这种“外围干预中枢”的作用策略，为AD治疗提供了一种新思路。

由中国学者于2021年发表的研究中，通过小鼠模型探究GV-971药理作用机制，将50只SD大鼠随机分为5组，分别接受2 mg/kg静脉注射，100、200和400 mg/kg口服以及200 mg/（kg·d）口服GV-971。结果表明，GV-971主要通过细胞旁路运输穿过胃肠道上皮，吸收后主要以游离形式存在于循环体液中，极少分布到红细胞和主要组织中。

图3 药物吸收通路

北华大学附属医院选择100例中度AD患者探究GV-971的临床疗效及肠道微生物群落的影响，结果显示观察组和对照组ADAS-Cog评分均较治疗前明显改善（P＜0.001），且观察组较对照组ADAS-Cog评分良好（P＜0.001）。同时，观察组肠道菌群多样性（Shannon指数）显著提高，且双歧杆菌和乳酸菌的相对丰度较对照组显著增加（P＜0.001）。观察组总有效率为73%，显著高于对照组（P＜0.001）。

表4 两组ADAS-Cog评分比较

表5 两组肠道菌群比较

《柳叶刀》将GV-971归类为靶向神经炎症的疾病修饰治疗手段，该评价肯定了GV-971的独特作用机制，同样为未来AD药物的研究提供了新的方向和思路。当前治疗方式多聚焦于降低Aβ沉积和tau磷酸化，神经炎症作为AD发病的重要因素之一，与Aβ和tau蛋白级联作用相互影响，其靶向治疗也能够延缓AD进展，有望为AD治疗带来新的突破。

然而，AD的发病机制极为复杂，单一靶点的干预难以全面解决神经退行性病变中涉及的多环节损伤。因此，未来AD治疗的发展方向将是多途径、多靶点的系统性干预。GV-971的出现，是中国在该领域的探索，为未来的深入研究与应用提供了宝贵的经验。随着中国科研实力的不断提升和国际影响力的不断扩大，中国标准有望在未来的AD治疗中发挥更重要的引领作用。