李莉教授：哮喘管理新篇章——探讨2型炎症机制及治疗策略
据统计，我国成人人群中约有4570万支气管哮喘（简称哮喘）患者，占总人口的4.2%。然而，在庞大的哮喘患者群体中，仅有44.9%的患者病情得到控制，其中的34.5%未得到良好控制。由此可见，哮喘已成为我国重要的公共卫生问题。基于此背景，康迅网有幸邀请到天津大学海河医院李莉教授，从2型炎症机制的角度和大家聊一聊哮喘管理新篇章。
天津大学海河医院 李莉教授
一、2型炎症驱动哮喘核心病理
1.概述
哮喘是由多种细胞包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、固有淋巴样细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞以及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气短、胸闷、咳嗽等症状，不典型者可仅以咳嗽或胸闷为主要临床表现。
哮喘是慢性气道炎症性疾病，2型炎症是常见的炎症类型，现已发现50%~70%的哮喘与2型炎症有关，在重度哮喘患者当中，2型炎症的比例更高，超过75%。
2.随着发病机制研究的深入，2型炎症成为哮喘炎症分型的关键判断维度
· 全球哮喘防治创议（GINA，2019—2025年）：重度哮喘患者应评估其炎症表型。根据2型炎症水平可分为2型哮喘和非2型哮喘。
· 支气管哮喘防治指南（2024年）：与2020年版相比，表型及内型的评估中新增2型炎症评估，提醒注意2型生物标志物的检查，用于指导个体化精准治疗。
不仅如此，在呼吸与危重症医学科哮喘专病建设中，已将评估2型炎症作为考核指标，详情见表1。
表1 哮喘专病建设中2型炎症评估的相关考核指标
注：哮喘为支气管哮喘；ICS为吸入性糖皮质激素；LABA为长效β2受体激动剂；为嗜酸性粒细胞；FeNO为一氧化氮；IgE为免疫球蛋白E
3.根据2型炎症存在与否的哮喘分型：临床特征与分子机制差异（表2）
表2 2型炎症与非2型炎症哮喘的特征差异
注：IL为白介素；IFN为干扰素；TNF为肿瘤坏死因子；Th为辅助性T细胞；ILC为固有淋巴细胞
4.2型炎症是哮喘的重要可治疗特征
（1）可治疗特质是：①具有临床重要性（例如与哮喘发作等不良健康结果相关）；②可识别和测量；③对治疗有反应（可治疗）。
（2）一氧化氮和嗜酸性粒细胞可作为预测/评估哮喘疾病进展的重要指标。
二、靶向生物制剂引领哮喘治疗新方向
从GINA 1995指南首次提出哮喘分级治疗框架，以症状严重程度为核心划分治疗阶段，到GINA 2014指南明确哮喘个体化治疗，直至GINA 2023指南提出更高的目标——临床缓解，哮喘的治疗和管理已经进入个体化精准管理时代。
其中，靶向生物制剂的出现是哮喘管理的重要突破之一。靶向生物制剂可不同程度抑制炎症信号通路。
1.抗免疫球蛋白E（lgE）单抗：奥马珠单抗通过阻止IgE与其高亲和受体的结合和抑制肥大细胞上IgE受体的表达发挥双重作用机制。
2.抗白介素（IL）-5单抗：美泊利珠单抗和本瑞利珠单抗结合并抑制IL-5，以防止IL-5结合其嗜酸性粒细胞受体并减少下游嗜酸性粒细胞炎性反应。
3.IL-4/IL-13及相关单抗：度普利尤单抗IL-4Rα的单抗，可以阻断IL-4和IL-13信号，减少2型炎症。
4.抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单抗：Tezepelumab与TSLP结合并阻止其与受体复合物相互作用，从而阻止TSLP攻击免疫细胞，并防止促炎细胞因子的释放。
GINA 2025指南推荐基于是否有2型炎症表型选择生物制剂的决策路径（图1）。而生物制剂也为临床带来了多维度的获益，包括降低哮喘急性加重风险，改善肺功能，减少口服糖皮质激素的使用剂量。
注：ICS为吸入性糖皮质激素；LABA为长效β2受体激动剂；IgE为免疫球蛋白E；IL为白介素；EOS为嗜酸性粒细胞；FeNO为一氧化氮；TSLP为胸腺基质淋巴细胞生成素
图1 基于重症哮喘表型的靶向2型炎症生物制剂选择策略
然而，根据现有的研究数据来看，生物制剂治疗哮喘病例的疑似不良反应中，约有41.3%应被归类为严重事件，显著高于其他适应证（15.7%）及全数据库参考组（32.3%），生物制剂仍需累积更多的安全性数据。同时，哮喘生物制剂经济可及性不足，在我国的使用率相对较低，仅为3.5%。由此可见，生物制剂的选择仍需综合考虑患者的生物标志物水平、临床特征、经济因素及患者偏好。
小结
· 我国哮喘患病率高，且哮喘患者控制情况不佳，诊治现状不容乐观；随着发病机制研究的深入，2型炎症成为哮喘炎症分型的关键判断维度。
· 靶向生物制剂的出现是哮喘管理的重要突破，然而生物制剂的长期安全性需进一步评估，并且现有生物制剂靶点覆盖不足，非2型哮喘仍缺乏特异性靶向药物。
撰稿专家丨天津大学海河医院 李莉教授
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