从甘露特钠的附条件批准看其国内Ⅲ期和国内IV期
甘露特钠（GV-971）是一种全球首创的靶向脑肠轴的寡糖类药物，其研发历程堪称一场跨越20多年的科学探索之旅。早在1997年，GV-971的前期研究工作便已启动。研究人员从海洋褐藻中提取原料，经过复杂的工艺制备出这种低分子酸性寡糖化合物，并在后续的动物实验中发现其对阿尔茨海默病（AD）模型小鼠具有显著的治疗效果。2000年，随着对脑肠轴机制研究的逐渐深入，科学家们开始探索GV-971在调节肠道菌群、减轻神经炎症以及改善认知功能方面的潜力。经过一系列的药理学研究和安全性评估，GV-971最终于2019年11月2日在中国获批上市，成为全球首个靶向脑肠轴治疗阿尔茨海默病的药物。
严格审核，国内国际同检
GV-971的Ⅲ期临床试验通过了得到了国家药品监督管理局食品药品审查核验中心（CFDI）的严格审核，同时国际知名的临床研究服务公司艾昆纬（IQVIA）也对2个中心进行了稽查，对8个中心进行了核查，进一步确保了试验数据的准确性和完整性。
这项随机、双盲、安慰剂对照的试验在中国的34家三甲医院展开，共纳入了818例轻至中度阿尔茨海默病患者，其中408例受试者接受了GV-971治疗，410例受试者接受了安慰剂治疗，试验周期为36周。研究结果显示，GV-971组患者在ADAS-Cog12上的表现显著优于安慰剂组。从第4周开始，GV-971组的认知功能改善情况便与安慰剂组拉开显著差距，并且这种优势在整个36周的试验期间持续存在。治疗36周后，两组间自基线的变化差异达到了-2.15分（95%置信区间，-3.07至-1.23；P<0.0001），效应值为0.531。此外，在安全性方面，GV-971组和安慰剂组的不良事件发生率相当，分别为73.9%和75.4%。试验表明GV-971不仅能够显著改善阿尔茨海默病患者的认知功能，还具有良好的安全性和耐受性。
传统对于有效性的定义聚焦于生物标志物的降低，但在阿尔茨海默病药物的临床研发中，用于上述特定目的的大部分生物标志物尚需进行验证。目前，脑脊液标志物以及MRI和PET影像标志物可用于研究人群的富集，但这些生物标志物在临床前AD的使用场景可能仍需要进行验证。
比起单纯的标志物降低，更应关注以“功能维持”为核心的患者临床结局，通过有效性评估工具，如认知量表（如MMSE、ADAS-cog）、日常生活能力评估及患者报告等，综合衡量用药后独立生活、社交参与等关键维度的长久改善。
AD治疗有效性的科学界定，本质上是一场对“有效”内涵的重新校准——它既非简单等同于生物标志物的短期波动，亦非孤立追求症状的瞬时改善，而是在疾病复杂性中构建多维、动态、可感知的评价体系。GV-971的“有效”最终落点回归于患者真实需求。
这一上市前的重点研究得到了34家三甲医院的大力支持，共有500多位医生和1000多名专业工作者参与其中，为试验的顺利开展提供了坚实的保障。在量表评估环节，研究团队组织了30多场由三甲医院神内专家面向临床评估员的培训，确保评估结果的科学性和一致性，同时评估过程全程录音，谨防数据错漏。影像评估工作由专业的中心操作完成，并严格遵循盲法原则，避免评估过程中的主观偏倚。
经过严谨的Ⅲ期临床试验，2019年11月2日国家药品监督管理局有条件批准了GV-971的上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。
有条件批准是指药品监管部门在对药物进行审评后，认为其现有的临床试验数据已经能够初步证明药物的有效性和安全性，但还需要申请人补充一些特定的研究数据或满足某些特定条件后，方可获得正式批准的一种审批方式。这种方式旨在让一些具有潜在重大临床价值的药物能够尽快上市，以满足患者的临床需求。在审批过程中，药品监管部门对GV-971进行了严格、全面的审评，认为其现有的临床试验数据已经能够证明其在治疗阿尔茨海默病方面的有效性和安全性。
GV-971的有条件批准上市并非因为数据不足，而是监管部门希望在药物上市后进一步完善相关研究，以确保患者用药的长期安全性。其条件是在3个月内提交完整的大鼠2年致癌性试验数据。获批后，研发团队秉承持续的严谨态度，高度重视监管需求，仅2个月内便完成了无致癌性报告提交。
此外，管理部门建议GV-971继续进行药理机制方面的研究和长期安全有效性研究；建议积极跟进国际进展，在本品后续临床研究中，注意生物学指标的设计和应用；建议根据上市后实际临床使用中收集的信息及时更新完善说明书和风险管理计划。对此，研究团队在后续证据拓展中努力遵照监管部门与时俱进的要求进行着进一步研究。
对GV-971安全性及有效性的验证并未因上市而停歇，上市后，研究团队投入了大量资源开展了GV-971的Ⅳ期研究，这些研究不仅充分响应监管部门对于GV-971上市后研究的要求，还为药物在真实世界中的应用提供了宝贵的数据支持。
为了进一步验证GV-971在真实世界的长期安全性与有效性，研究人员开展了2项大规模的Ⅳ期临床试验，共纳入3300例患者进行了为期2年的观察。研究显示总体有效率为60%，初治患者有31%呈逆转趋势，经治患者的疾病进展延缓率为71%。
美国知名的神经科学家Jeffrey Cummings对Ⅳ期研究的数据进行了深入解读分析，数据显示，GV-971的安全性与耐受性良好。
同时，Jeffrey教授表示，Ⅳ期临床试验更贴近“真实世界”情境，药物效果得到了进一步证明。研究受试者有多种共病及多种合并用药，这是真实世界老年患者群体的典型特征。此外，试验从患者共病、合并用药、用药遵从性、研究依从性等多角度进行了数据分析，侧面证实了GV-971的有效性与安全性。
来自浙大附属第一医院的章京团队发表在CNS Neuroscience & Therapeutics上的一项研究中，使用细胞和动物模型，评价了GV-971对于a-syn的治疗作用，并尝试性地探索了治疗背后的相关分子机制。
研究显示，GV-971在体外和离体实验中均能阻止α-syn聚集，甚至能分解预先聚集的α-syn原纤维。GV-971能够挽救α-syn诱导的神经元损伤和细胞外囊泡（EVs）释放减少。在Prnp-SNCAA53T的帕金森（PD）小鼠模型中，当在5月龄时接受GV-971治疗，显著降低了皮层、中脑和小脑区域的α-syn沉积。有关GV-971为何能修饰PD病理的形成过程，文章作者表示仍需要进一步研究，但仍在文中提出可能与神经炎症有关：“先前的研究表明，GV-971通过恢复异常肠道微生物组模式和减少神经炎症来减轻AD病理。与AD一样，异常肠道微生物群和神经炎症也是PD的致病特征。这些相似之处表明了GV-971对PD的潜在治疗作用，可能确实超出了其对α-syn的直接影响，并涉及肠道微生物组和神经炎症的调节。”
至于肠道为何可以导致许多大脑疾病，发表在Cell上的一篇文章从机制上进行了描述：“大脑和肠道菌群会互相密切影响，肠道菌群的紊乱会通过免疫、内分泌、神经元等途径来释放炎性因子或扰乱神经信号通路，造成脑神经元功能的紊乱或脑神经损伤，形成多种认知障碍疾病标志物的前体物质或相关物质，最终导致大脑功能障碍。”当然，由于脑肠轴是一个双向通道，通过脑肠轴介导能够形成这些认知障碍相关的标志物，反之依靠这个途径也能化解这些标志物。”
2023年6月，来自华盛顿大学的研究团队在Science translational medicine上发表一篇论文中表明，肠道菌群紊乱发生在阿尔茨海默病尚未出现神经退行性症状的临床前阶段，且这些肠道菌群的改变与β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白病理标志物的形成有着密切关系。另外，该文章同时也提到了唯一靶向脑肠轴的药物GV-971：“定向干预肠道菌群可逆转或改善阿尔茨海默病病理，例如GV-971改善阿尔茨海默病认知功能。”
2024年9月27日，广州医科大学刘金保教授和王金恒教授、美国德克萨斯大学西南医学中心的Daolin Tang教授作为共同通讯作者，广州医科大学陈锡博士和陈鑫副研究员作为共同第一作者在Nature Communications在线发表题为“GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis”的研究性论文。该研究在重症急性胰腺炎小鼠模型中发现GV-971可通过重塑肠道菌群-代谢-免疫轴阻断急性胰腺炎重症化。
研究者通过微生物组学、靶向代谢组学、质谱流式和转录组学的多组学联合分析，阐明了GV-971在SAP中的保护作用的机制。研究者的研究强调了靶向肠道菌群-代谢-免疫轴治疗SAP的潜力。这些发现表明，GV-971可能在SAP治疗中具有重要的前景。
GV-971凭借其独特的作用机制和扎实的临床研究数据，获得了11项指南共识的推荐。这些指南和共识涵盖了阿尔茨海默病、轻度认知障碍、卒中后认知障碍以及2型糖尿病患者认知功能障碍等多个领域，充分体现了GV-971在认知障碍疾病治疗中的重要地位和广泛应用前景。例如《阿尔茨海默病诊疗规范（2020年版）》《中国老年期痴呆防治指南（2021）》《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2024》等均对GV-971的临床应用给予了高度评价和支持，认为其为患者提供了一种全新的治疗选择，有望改善患者的认知功能和生活质量。
GV-971的研发历程是一部融合严谨与坚持的医学创新史。从最初的实验室探索到大规模的临床试验，再到最终的成功上市和广泛应用，每一步都凝聚着学者们的智慧和汗水。尽管在研发过程中面临着诸多挑战和质疑，但严谨的科学数据和临床研究结果最终证明了其有效性与安全性。随着对脑肠轴机制研究的不断深入，GV-971将在认知障碍疾病的治疗领域发挥更加重要的作用，为全球患者带来新的希望和曙光。
评论
推荐内容
