在自然界中，器官再生广泛存在，例如蝾螈、壁虎等，它们在遭受急性损伤后，可以通过其再生能力实现器官及功能的完全恢复。然而，对于人类和其他许多哺乳动物来说，这种神奇的再生能力似乎在漫长的进化过程中逐渐丧失了。

近日，北京生命科学研究所/清华大学王伟，联合北京华大生命科学研究院团队，在Science上发表了一篇题为“Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch”的研究论文。

研究显示，维生素A代谢产生的视黄酸信号通路，是决定哺乳动物耳廓再生能力的关键因素，重新激活视黄酸信号通路或外源性补充视黄酸，可以让小鼠重获再生能力。

这一发现不仅揭示了再生能力背后的遗传机制，还为再生医学领域带来了革命性的进展。

图1 论文截图

在这项研究中，研究人员聚焦于哺乳动物耳廓的再生能力，比较了具有（兔子、山羊和非洲刺毛鼠）、不具有（小鼠和大鼠）再生能力物种耳廓损伤后的反应，通过单细胞测序、空间转录组分析、基因表达分析等技术，揭示了再生过程中关键的遗传开关和信号通路。

分析发现，在损伤愈合的过程中，伤口诱导的成纤维细胞是再生和非再生耳廓之间的关键差异。

进一步基因表达分析显示，视黄酸合成的限速酶（Aldh1a2）的激活是再生的关键，在损伤后，Aldh1a2的表达不足，加上视黄酸降解途径的增强，导致视黄酸产生不足，最终导致再生失败。

重要的是，通过激活Aldh1a2，使Aldh1a2过表达可以让没有再生能力的小鼠获得再生能力，同时，直接外源性补充视黄酸，也能让小鼠获得再生能力。

此外，视黄酸诱导的再生可以完全恢复损伤后失去的耳廓组织结构，包括软骨、外周神经等。

图2 哺乳动物再生能力的进化

最后，研究还揭示了再生能力在遗传中的变化，在不具有再生能力的小鼠和大鼠中，Aldh1a2基因相关的响应增强子已丢失或不再响应损伤，导致损伤后Aldh1a2表达不足。

然而，当研究人员利用兔子的增强子，在小鼠耳廓中驱动Aldh1a2表达，显著促进了小鼠耳廓再生。

这表明，调节视黄酸信号通路，可能是哺乳动物再生的关键。

结果表明，维生素A代谢产生的视黄酸信号通路，可能是再生能力关键点，通过激活这一通路或补充视黄酸，未来可能能够开发出新的治疗组织、器官再生的治疗方法。

值得一提的是，此前，霍华德·休斯医学研究所团队在Science上发表的一项研究显示，维生素A代谢产生的全反式视黄酸，是调节谱系可塑性的关键，控制维生素A的浓度能改变小鼠毛囊干细胞的命运，从而使干细胞修复皮肤或生长头发。

图3 论文截图