郑州大学第一附属医院  赵占正

狼疮性肾炎（LN）是导致系统性红斑狼疮（SLE）患者死亡的重要原因。B细胞在LN发病中起关键作用，其通过产生自身抗体、抗原呈递及分泌细胞因子调控免疫反应，导致肾脏损伤。本文针对B细胞靶向治疗做一综述，并探讨未来治疗发展方向。

一. 靶向B细胞CD20分子的生物制剂

利妥昔单抗（RTX）能有效清除外周循环中B细胞，开创LN靶向B细胞治疗先河。但在一项RCT试验中，RTX联合免疫抑制剂并未获得显著疗效。有研究认为这可能与B细胞耗竭后BAFF水平升高有关。BEAT-LUPUS研究中，RTX联合贝利尤单抗显著降低常规治疗无效的SLE患者LN严重发作风险。RTX在LN治疗中需进一步优化治疗方案。

奥妥珠单抗作为新一代抗CD20单抗，显著增强B细胞清除效果。REGENCY研究中，与采用霉酚酸酯加低剂量激素的标准治疗相比，标准治疗加用奥妥珠单抗，第76周时达到完全肾脏缓解的比例显著增加。此项研究表明针对B细胞短期更强的清除，与控制LN病情密切关联。

二.靶向BAFF/APRIL的生物制剂

贝利尤单抗能抑制BLyS介导的B细胞存活和分化，减少自身反应性B细胞生成。BLISS-LN研究证实了贝利尤单抗联合常规疗法治疗LN的疗效和安全性。该研究事后分析显示贝利尤单抗降低LN复发风险，减少肾脏相关疾病和病死率。

泰它西普同时阻断BLyS和增殖诱导配体（APRIL），从不同阶段抑制B细胞。临床前和初步临床数据均显示其在维持疾病稳定和减轻肾损伤进展方面具有潜力。阿塞西普与泰它西普作用类似，但从已完成的研究来看，阿塞西普仍然缺乏足够临床证据来证实其对LN的疗效和安全性。

三.嵌合抗原受体修饰的T（CAR-T）细胞免疫疗法

CAR-T细胞是采用体外基因编辑技术，使自体或异体T细胞表达嵌合抗原受体，因而能够特异性地杀死靶细胞。CAR-T细胞可以清除循环及组织中的所有靶向B细胞。动物试验中，CAR-T细胞耗竭B细胞，不再产生自身抗体，延长LN模型小鼠寿命。病例报道中，5例难治性LN患者接受CD19 CAR-T细胞治疗，所有患者症状和体征改善，全部达到无药物缓解。

四.其他治疗

IFN-α可刺激B细胞分化并产生BAFF来促进自身抗体产生。Anifrolumab是一种人源化单抗，能结合I型IFN受体抑制B细胞活化。一项Ⅱ期TULIPLN研究，虽未达到主要终点，但Anifrolumab单抗强化方案组肾脏缓解率达到46%。T细胞表面CD40L与B细胞CD40相互作用，一种抗CD40L的Dapirolizumab单抗对中、重度SLE患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验正在进行。

综上所述，B细胞靶向治疗丰富了LN治疗手段，未来结合基因组学、蛋白质组学等精准医学技术，将有望提升疗效和安全性，减少激素用量及LN复发。