东南大学附属中大医院  刘必成

急慢性肾脏病已成为严重威胁人类健康的常见病，具有患病率高、致残率高、医疗负担重、知晓率低的特点。最新流行病学调查显示，我国慢性肾脏病（CKD）患病率高达8.2%，CKD患者人数居全球第一,尤其是终末期肾衰透析患者数量已逾110万例，构成沉重的社会经济负担。急性肾损伤（AKI）向CKD转变（AKI to CKD）是导致肾损伤预后不良的关键原因，发生在10%～15%的住院患者中，在重症患者中发生率则超过50%，病死率超过20%。然而，目前肾损伤的确切机制仍不十分清楚，缺乏针对肾脏损伤的特异性干预策略，限制了肾脏病防控体系的构建，是全球公共卫生与健康面临的巨大挑战。

肾脏的损伤与修复是影响各种原因导致的肾脏病结局和预后的主要决定性事件，已成为全球肾脏病领域关注的前沿科学问题。大量临床和基础研究表明，小管间质炎症和纤维化是AKI to CKD转变的关键病理改变。近年来，基础科学领域针对小管细胞死亡、细胞损伤后命运分化调控已经取得了重要的进展，可能为阐明肾脏损伤修复这一复杂调控过程提供了重要的动力。然而，肾脏的细胞结构多样且功能复杂，肾脏损伤后修复和再生研究极具挑战性。因此，亟需依赖学科交叉融合，深入阐明肾脏多种细胞命运调控和再生修复机制，开发精准分子靶向药物，促进肾脏器官重塑和再生。此外，急慢性肾脏损伤具有高度隐匿性特点，缺少早期特异性临床表型，患者往往难以察觉，给肾脏病早期诊断和干预带来了极大挑战。因此，积极寻找肾脏病损伤新型诊断标志物，以早期发现高危患者，预防或延缓肾脏病进展至终末期肾脏病，对延长CKD患者的生存寿命、提高生活质量、降低医疗费用负担，具有重要的临床价值。

近年来，东南大学肾脏病研究所在多项国家级课题资助下，团队致力于肾脏损伤后炎症、纤维化发生机制及临床转化研究，形成了较为完善的基础与临床研究紧密融合的创新研究和人才培养体系。团队系统研究了AKI向CKD转变的分子机制，提出“小管上皮细胞（TEC）损伤驱动的小管间质炎症纤维化进展”的新理论。发现TEC在多种损伤因素（缺氧、白蛋白、药物等）作用下激活炎症信号通路。TEC释放的细胞外囊泡（EV）通过携带特异性miRNA、mRNA介导与巨噬细胞对话，促进肾脏炎症反应形成。模式识别受体Mincle在维持巨噬细胞促炎表型中发挥重要作用，为创新肾脏纤维化防治策略提供了重要的理论依据。我们基于EV在肾脏炎症和纤维化形成中的关键作用，瞄准国际前沿，创新研制了系列具有自主知识产权的EV药物递送系统。首次构建基于巨噬细胞EV的地塞米松、细胞因子IL-10递送系统，在多种肾损伤模型中验证了其可有效促进TEC修复，抑制AKI to CKD。我们创建了以Kim-1靶向肽修饰的工程化EV递送siRNA策略，实现损伤肾小管特异性靶向干预，显著改善缺血再灌注所导致的AKI。在脓毒症性AKI和缺血再灌注肾损伤小鼠，发现人脐带间充质干细胞来源EV可显著降低动物病死率和肾损伤，并揭示了其发挥肾保护效应的关键分子机制。探索建立了无动物异源性人脐带间充质干细胞来源EV规模化生产体系，实现了EV规模化GMP生产和EV载药关键技术突破，为临床转化研究打下了坚实基础。

上述系列研究为阐明AKI to CKD机制，创新肾损伤保护策略提供了重要理论依据。通过产研融合建立转化研究平台，推动了理论成果的落地转化。研究所通过跨基础与临床学科合作，积极探索细胞命运基因表达调控、分子与细胞成像、纳米药物及生物成像技术的应用，构建了领先的生物技术研究平台，为深入研究AKI to CKD过程中肾脏损伤修复分子机制、开发新型诊断标志物和分子靶向治疗提供了强有力的技术支撑。