近日，于欧洲心脏病学会（ESC）2025年年会发布，并同步发表在《新英格兰医学杂志》的ESSENCE-TIMI 73b研究显示，创新型反义寡核苷酸药物Olezarsen为这一临床难题带来了新的解决方案。

该研究由TIMI研究组牵头，哈佛医学院布莱根妇女医院的主要研究者Brian Bergmark博士指出：“Olezarsen通过靶向APOC3 mRNA显著改善甘油三酯代谢，为高危患者带来新的治疗选择。”

研究背景：亟待解决的临床需求

动脉粥样硬化性心血管疾病是全球主要死亡原因之一，而高甘油三酯血症（TG）作为其重要危险因素，长期困扰着临床医生。尽管他汀类等传统降脂药物在降低胆固醇方面效果显著，但对甘油三酯的调控作用相对有限，许多患者在接受标准治疗后仍存在显著的心血管残余风险。

Olezarsen是一种全新机制的反义寡核苷酸药物，通过特异性靶向载脂蛋白C-III（APOC3）的信使RNA，从根源上减少这一关键蛋白的产生，从而改善甘油三酯代谢。

研究设计：严谨的国际多中心试验

ESSENCE-TIMI 73b研究是一项在北美和欧洲160个研究中心开展的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。研究纳入了1349例中度高甘油三酯血症（150~499 mg/dl）且心血管风险升高的患者，包括既往确诊动脉粥样硬化性心血管疾病者，以及合并2型糖尿病且年龄≥55岁的高危人群。

患者被随机分配接受Olezarsen50 mg、80 mg或安慰剂治疗，每月皮下注射一次，持续12个月。所有患者在入组时均已接受优化的低密度脂蛋白胆固醇降脂治疗。

卓越疗效：远超预期的治疗效果

显著的甘油三酯降低效果

试验结果令人振奋。治疗6个月后，与安慰剂组相比：

图1 Olezarsen 50 mg组、80 mg组和安慰剂组患者在治疗12个月期间甘油三酯水平的变化

高比例患者达到治疗目标

更令人欣慰的是，接受Olezarsen治疗的患者中，超过85%在6个月时实现了甘油三酯水平<150 mg/dl的治疗目标（50 mg组85.0%，80 mg组88.7%），而安慰剂组仅有12.5%。这一效果在12个月时仍然持续，表明药物具有良好的长期疗效。

多重获益的脂质谱改善

除甘油三酯外，Olezarsen还显著改善了多项与心血管风险相关的脂质指标：

值得注意的是，Olezarsen对低密度脂蛋白胆固醇水平无显著影响，这表明其作用机制独特，可与现有降胆固醇药物形成有效互补。

安全性表现：整体可控的不良反应

在为期12个月的治疗期间，Olezarsen表现出良好的安全性特征。各治疗组间严重不良事件发生率相似，未发现与药物相关的严重安全信号。

主要观察到的不良反应包括：

临床意义：开启精准降脂新时代

ESSENCE-TIMI 73b研究的成功为TG的治疗带来了革命性突破。这项研究证明：

1.填补治疗空白：为现有降脂治疗后仍存在心血管残余风险的患者提供了有效的治疗选择；

2.机制创新：通过RNA靶向技术实现精准的脂质代谢调控，代表了个体化医学的重要进展；

3.临床实用性：每月一次的给药频率提高了患者依从性，有利于长期管理；

4.安全可控：良好的安全性特征使其适合长期使用。

Olezarsen已于2024年12月获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征。随着更多临床数据的积累，这一创新疗法有望惠及更广泛的高甘油三酯血症患者群体。

这项研究不仅为心血管疾病防治提供了新的武器，更为RNA靶向治疗技术在代谢性疾病领域的应用奠定了坚实基础，预示着精准医学时代脂质代谢疾病治疗的美好前景。