脑静脉系统容纳脑组织近70%的血容量，在维持正常脑灌注方面发挥至关重要的作用。脑静脉血栓形成（CVT）是由多种原因引起的硬脑膜窦、皮层静脉、深静脉等颅内静脉系统的血栓形成，以脑静脉回流受阻、颅高压为特征，以头痛、视物模糊、癫痫、局灶性神经功能障碍等为临床表现的特殊类型脑血管病^1,2。CVT好发于青年人群，男女比例可达1:3.5³，早期诊断困难，误诊或漏诊率高达73%^4-6。血栓主要由胶原蛋白、组织因子、凝血酶、纤维蛋白以及其他成分共同构成，这些成分共同刺激局部血小板活化和纤维连接蛋白（FN1）复合物的形成^7、8。

与以血小板为主的动脉血栓不同，静脉血栓主要由纤维蛋白和红细胞构成，血小板活化程度较低⁹。因此，抗凝治疗尤其是低分子肝素（LMWH）成为静脉血栓形成的主要治疗策略。作为静脉血栓栓塞的标准初始治疗药物，LMWH全身给药可在急性期抑制血栓生长，在慢性期预防血栓复发。然而，LMWH存在靶向性差、半衰期短、出血风险高等局限，其非特异性分布和全身毒性严重制约长期临床应用。因此，精确控制LMWH的特异性和定位仍面临重大挑战。

近期，首都医科大学吉训明院士与周陈副教授团队在Biomaterials杂志（IF=12.9）上发表题为“The FN1-targeted delivery of low-molecular-weight heparin to venous clots revolutionizes thrombosis treatment in CVT”的研究论文。该研究基于蛋白质组学发现FN1作为脑静脉窦血栓的特异性靶点，进而构建FN1靶向肽修饰的LMWH纳米递送系统，显著增强抗凝疗效并降低出血风险，为静脉血栓的精准治疗提供新策略。

研究团队首先对CVT患者的配对血浆和血栓样本进行了蛋白质组学分析，GSEA富集分析显示，ECM-Receptor Interaction通路（NES=1.63，P=0.01）在CVT患者的血栓组织中显著激活。基于该通路差异表达蛋白构建的PPI网络进一步识别出ITGB1（PPI评分=19）、ITGB3（PPI评分=20）和FN1（PPI评分=21）三个关键调控蛋白，其中FN1评分最高（图1）。基于上述理论分析，FN1是靶向血栓治疗CVT的最具潜力的靶点。

图1 急性CVT患者血浆和血栓的蛋白质组学分析

为开发能够快速且特异性靶向血栓中FN1的纳米递送系统，本研究选用对血栓部位富集的FN1具有高亲和力的CREKA肽作为靶头，成功制备CREKA修饰的LMWH的纳米脂质体（CREKA-LMWH NPs）与未修饰对照组（LMWH NPs）。在CVT小鼠模型中，活体荧光成像显示注射24小时后，上矢状窦（SSS）区域CREKA-LMWH NPs能通过CREKA特异性靶向FN1，结合纤维蛋白并聚集于SSS血栓区域。此外，组织切片验证CREKA-LMWH NPs的血栓结合能力显著优于非靶向组（图2），表明CREKA-LMWH NPs在FN1富集的血栓部位具有比LMWH NPs更卓越的靶向亲和能力。

图2 CREKA-LMWH NPs对脑静脉窦血栓的靶向能力显著高于LMWH NPs

为了进一步评估CREKA-LMWH NPs对CVT小鼠的治疗效果，研究者通过激光散斑对比成像、MRI/T2WI、NSS评分和生存分析等多维度验证发现，与游离LMW和LMWH NPs治疗的CVT小鼠相比，CREKA-LMWH NPs治疗组小鼠脑血流恢复更显著、梗死体积更大程度减小、神经功能明显改善、生存期延长。并且，CREKA-LMWH NPs表现出更强的抗血栓效率（图3），提示CREKA-LMWHNP具有卓越的治疗效果，能显著增强LMWH的治疗效益。

图3 CREKA-LMWH NPs可提高治疗效果，抑制脑静脉窦血栓形成

更重要的是，研究人员通过离体成像和全组织3D成像，检测了LMWH NPs与CREKA-LMWH NPs对CVT患者脑静脉窦血栓的靶向结合能力。结果显示，更多的CREKA-LMWH NPs与血栓结合——这些脂质体能够渗透并结合于血栓内部，尤其集中于血栓扩增最活跃的头端和尾端；而较少的LMWH NPs与血栓结合（图4）。该结果证实，通过CREKA-LMWH NPs实现LMWH的靶向递送，能显著提高静脉血栓患者血栓靶向的特异性和有效性。

图4 CREKA-LMWH NPs高效靶向人脑静脉窦血栓并抑制静脉血栓形成

图5 CREKA-LMWH NPs结合CVT小鼠血栓的头端和尾端，抑制脑静脉窦血栓形成

综上所述，本研究综合利用临床血栓标本、动物模型、蛋白组学与分子生物学技术，首次基于急性CVT患者新鲜血栓中FN1制备了CREKA-LMWH NPs，系统验证其治疗潜力。该递送系统在血栓部位表现出显著富集效果（图5），其富集能力明显优于缺乏靶向机制的LMWH NPs。通过CREKA介导的特异性识别活性血栓局部富集的FN1，增强靶向性并延长半衰期，从而克服传统LMWH的临床应用瓶颈。本研究不仅为CVT提供了一种高效安全的精准治疗策略，更展示了从临床靶点发现到药物设计与验证的完整转化路径，对推动脑静脉窦血栓的精准诊治具有重要科学意义与临床价值。