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被忽视的痛苦：CKD-aP不仅仅是“痒”

瘙痒，通常被视作轻微不适，但对于慢性肾脏病患者尤其是终末期肾病（ESKD）透析患者而言，这种症状却可能是长期折磨、甚至影响生存预后的“隐形杀手”。根据透析结局和实践模式研究（DOPPS）研究结果^[1]，我国血液透析患者CKD-aP患病率高达82%，中重度为40%。

CKD-aP不仅是一个皮肤症状，更是显著影响透析患者生存质量的“沉默负担”。研究显示^[2]，随着瘙痒严重程度的增加，患者的身体健康评分（PCS）与心理健康评分（MCS）显著下降，生活质量明显受损。CKD-aP常在夜间加重，导致长期睡眠障碍、抑郁症状显著上升，血液透析患者重度瘙痒患者的抑郁、疲惫、眩晕患病率为无瘙痒者的2～3倍。同时，瘙痒还与透析依从性下降、感染风险增加、住院率和死亡率升高相关，重度瘙痒患者的全因死亡率、心血管死亡率及感染相关死亡率分别升高至1.24、1.29、1.44，远期结局明显恶化。

治疗困境：

传统方案效果有限，国内尚无规范诊疗标准

尽管CKD-aP的患病率高、危害重，但在临床实践中，其治疗仍面临显著挑战。目前临床常用的是针对普通皮肤瘙痒机制的药物，包括局部外用润肤乳/止痒膏、系统治疗（抗组胺药、周围神经病变药物、抗抑郁药等）、局部紫外线光疗、中医中药治疗等，由于疗效或安全性，难以满足血液透析中重度瘙痒患者的长期控制需求。近年来，除中枢κ阿片受体激动剂在国内获批有明确CKD-aP适应证外，现阶段大多数治疗CKD-aP的药物都没有明确CKD-aP适应证。

然而，由于中枢κ阿片受体激动剂可穿透血脑屏障，可能引发失眠、镇静、烦躁等中枢阿片类不良反应。^[3]。因此，临床亟需一种新型作用机制、抗瘙痒疗效好、长期使用安全性佳的抗瘙痒药物，以真正填补我国血液透析患者CKD-aP患者在治疗上的空白。

机制驱动：安瑞克芬为何能“止痒”

CKD-aP的病理生理机制错综复杂，被认为是多种机制相互作用的结果，其确切机制尚不完全清楚。目前，关于CKD-aP病理生理学机制的理论主要有四种：毒素沉积、免疫系统失调、周围神经病变和内源性阿片系统失衡^[4]。其中，内源性阿片系统失衡在CKD-aP的发展中扮演了关键角色。μ阿片受体的过度激活和κ阿片受体的阻滞都可能导致瘙痒。因此，通过拮抗μ阿片受体（MOR）和/或激活κ阿片受体（KOR）来纠正内源性阿片系统的失衡，可能是治疗CKD-aP的有效策略^[5]。

安瑞克芬（HSK21542注射液）是海思科医药集团自主研发的外周κ阿片受体激动剂，为四肽化合物，通过对药物结构优化，该药对κ阿片受体靶点具有高选择性和亲和性。安瑞克芬通过激活外周神经元和免疫细胞上的KOR发挥止痒作用。首先，安瑞克芬通过与外周神经末梢和背根神经节的κ阿片受体结合后，在G蛋白参与下协同调控钾离子流和钙离子流，抑制特定神经递质的释放，减少瘙痒信号的传导，从而起到抑制瘙痒的作用。其次，炎性因子参与瘙痒产生，安瑞克芬通过作用于免疫细胞，减少炎性因子的释放，从而起到缓解瘙痒症状的作用。最后，临床前研究结果显示^[6]，安瑞克芬具有高选择性和亲和性且不易透过血脑屏障，增强了外周特异性，从而限制了对中枢神经系统KOR的影响，很大程度上避免了中枢阿片类药物的不良反应，如失眠、烦躁、成瘾性等。

临床证据稳固：疗效显著、安全性好

II期及III期研究证实^[7~8]，安瑞克芬能显著改善血液透析患者的瘙痒评分及生活质量，且一周内起效、长期应用持续缓解患者瘙痒，安全性方面，安瑞克芬组治疗中出现的不良事件发生率与安慰剂组相当。

安瑞克芬III期研究（HSK21542-302）为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组设计，纳入规律维持性血液透析且伴中重度CKD-aP的患者（WI-NRS平均评分＞5分）^[8]。研究周期包括4周筛选期（含1周导入期）、12周双盲治疗期、40周开放治疗期和1周随访期。双盲期受试者随机接受安瑞克芬或安慰剂治疗，开放治疗期所有受试者均接受安瑞克芬治疗，每周3次于透析结束前静脉给药。主要终点为12周时WI-NRS周平均值较基线改善≥4分的受试者比例。共纳入544例受试者，安瑞克芬组275例，安慰剂组269例。结果显示，在12周双盲期，安瑞克芬改善中重度CKD-aP疗效显著优于安慰剂组，第12周WI-NRS周平均值较基线改善≥4分及≥3分的受试者的比例：安瑞克芬组为37.2%和51.0%，而安慰剂组为15.0%和24.2%（P均＜0.001）（图1 A/B）。生活质量评分（Skindex-10和5-D量表评分）方面，在12周时，安瑞克芬组较基线的变化也显著优于安慰剂组[Skindex-10评分：安瑞克芬组（-15.2）vs.安慰剂组（-9.3）；5-D量表评分：安瑞克芬组（-5.3）vs.安慰剂组（-3.1），P均＜0.001]（图1 C/D）。

图1 次要疗效指标结果（A/B：双盲治疗期第12周WI-NRS的周平均值较基线改善≥4分/≥3分的受试者比例；图C/D：双盲治疗期第12周Skindex-10量表/5-D量表总分较基线变化）

II期研究结果表明^[7]，在血液透析患者，每周三次给予0.3 µg/kg安瑞克芬，达峰时间Tmax为0.04小时（2.4分钟）。与安慰剂组相比，0.30 μg/kg剂量组一周NRS周均值与基线的差值显著下降（−3.10±0.93 vs. −1.72±1.31，P=0.046），第三天（D3）NRS值就看到明显下降。III期研究结果表明^[8]，第一周安瑞克芬组平均WI-NRS看到下降（-0.5），第2周开始，WI-NRS显著改善（-0.9）并优于安慰剂组（-0.6），并持续至12周优于安慰剂组，且持续下降（图2）。

图2 双盲治疗期 第1~12周WI-NRS的周平均值较基线的变化

III期研究双盲期试验组的受试者在进入开放期后，5-D量表总分较双盲期持续下降。第52周5-D量表评分较基线变化均值（标准差）为-7.7（3.27），说明连续使用安瑞克芬可持续缓解患者瘙痒（图3）。5-D量表评分五个维度评分均改善：持续时间、强度、变化趋势、生活障碍、瘙痒部位五个维度的结果均一致。

图3 整个试验期间5-D量表总分较基线变化

在III期临床研究中^[8]，安瑞克芬表现出良好的安全性，最常见的不良反应为头晕、低血压，多为轻中度，中枢阿片样不良反应（如失眠、嗜睡、头痛等）的发生率较低，其中失眠发生率为1.1%，嗜睡为0.7%，头痛为0.7%，与安慰剂组相当（失眠1.1%、嗜睡0.4%、头痛0%）。胃肠道不良反应（如恶心、便秘、腹泻）的发生率也较低，恶心为1.5%（安慰剂组为1.1%）、腹泻为0.7%（安慰剂组为0.4%）、便秘为0.4%（安慰剂组为0%）。严重不良反应发生率为0.7%（安慰剂组为0.4%）。

最重要的是，安瑞克芬未表现出成瘾性，II期第二阶段研究^[9]在12周用药周期结束后停药两周内的阿片戒断简要量表（ShOWS）和阿片戒断客观量表（OOWS）评分与安慰剂组相当，未出现戒断症状。总体而言，安瑞克芬在治疗CKD-aP的同时，展现了低不良反应发生率和良好的长期安全性，适合血液透析患者使用。