2025年9月15日，慢性肾脏疾病相关瘙痒（CKD-aP）治疗领域再迎重磅进展，由国内药企自主研发的1类创新药安瑞克芬注射液正式在中国获批上市，本品用于维持性血液透析的慢性肾脏疾病相关中重度瘙痒成人患者。此外，安瑞克芬用于治疗腹部手术后的轻、中度疼痛的适应证已于5月15日获得批准。

国家药品监督管理局网站截图

▊▎被忽视的痛苦：CKD-aP不仅仅是“痒”

瘙痒，通常被视作轻微不适，但对于慢性肾病患者尤其是终末期肾病（ESKD）透析患者而言，CKD-aP可能是长期折磨，甚至影响生存预后的“隐形杀手”。研究显示，随着瘙痒严重程度的增加，患者的身体健康评分（PCS）与心理健康评分（MCS）显著下降，生活质量明显受损。CKD-aP常在夜间加重，导致长期睡眠障碍、抑郁症状显著上升，血液透析患者重度瘙痒患者的抑郁、疲惫、眩晕患病率为无瘙痒者的2～3倍。同时，瘙痒还与透析依从性下降、感染风险增加、住院率和病死率升高相关，且重度瘙痒患者的全因死亡率、心血管死亡率及感染相关死亡率升高，远期结局明显恶化。

▊▎治疗困境：传统方案存在局限性，国内尚无规范诊疗标准

尽管CKD-aP的患病率高、危害重，但在临床实践中，其治疗仍面临显著挑战。目前临床常用的是针对普通皮肤瘙痒机制的药物，包括局部外用润肤乳、系统治疗（抗组胺药、周围神经病变药物等）、局部紫外线光疗、中医中药治疗等，由于疗效或安全性，难以满足中重度瘙痒患者的长期控制需求。近年来，除中枢κ阿片受体激动剂在国内获批有明确CKD-aP适应证外，现阶段大多数治疗成人血液透析CKD-aP的药物都没有明确的适应证。

然而，由于中枢κ阿片受体激动剂可穿透血脑屏障，可能引发失眠、镇静、烦躁等中枢阿片不良反应。因此，临床亟需一种新型作用机制、抗瘙痒疗效好、长期使用安全性佳的抗瘙痒药物。

▊▎机制驱动：临床证据稳固，疗效显著、安全性良好

CKD-aP的病理生理机制错综复杂，被认为是多种机制相互作用的结果，其确切机制尚不完全清楚。目前，关于CKD-aP病理生理学机制的理论主要有四种：毒素沉积、免疫系统失调、周围神经病变和内源性阿片系统失衡。其中，内源性阿片系统失衡在CKD-aP的发展中扮演了关键角色。μ阿片受体的过度激活和κ阿片受体的阻滞都可能导致瘙痒。因此，通过拮抗μ阿片受体（MOR）和/或激活κ阿片受体来纠正内源性阿片系统的失衡，可能是治疗CKD-aP的有效策略。

安瑞克芬是外周κ阿片受体激动剂，为四肽化合物，通过对药物结构优化，该药对κ阿片受体靶点具有高选择性和亲和性，通过激活外周神经元和免疫细胞上的κ阿片受体发挥止痒作用。安瑞克芬Ⅱ期及Ⅲ期研究证实，安瑞克芬能显著改善血液透析患者的瘙痒评分及生活质量，且1周内起效、长期应用持续缓解患者瘙痒，安全性方面，安瑞克芬组治疗中出现的不良事件发生率与安慰剂组相当。

▶ 安瑞克芬显著改善血液透患者瘙痒和生活质量

安瑞克芬Ⅲ期研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组设计，纳入规律维持性血液透析且伴中重度CKD-aP的患者[最严重瘙痒数字评分表（WI-NRS）平均评分＞5分]。研究周期包括4周筛选期（含1周导入期）、12周双盲治疗期、40周开放治疗期和1周随访期。双盲期受试者随机接受安瑞克芬或安慰剂治疗，开放治疗期所有受试者均接受安瑞克芬治疗，每周3次于透析结束前静脉给药。主要终点为12周时WI-NRS周平均值较基线改善≥4分的受试者比例。共纳入544例受试者，安瑞克芬组275例，安慰剂组269例。结果显示，在12周双盲期，安瑞克芬组改善中重度CKD-aP疗效显著优于安慰剂组，第12周WI-NRS周平均值较基线改善≥4分及≥3分的受试者的比例：安瑞克芬组为37.2%和51.0%，而安慰剂组为15.0%和24.2%（P分别＜0.001）（图1A/B）。生活质量评分（Skindex-10和5-D量表评分），在12周时，安瑞克芬组较基线的变化也显著优于安慰剂组[Skindex-10评分：安瑞克芬组（-15.2）vs.安慰剂组（-9.3）；5-D量表评分：安瑞克芬组（-5.3）vs.安慰剂组（-3.1），P均＜0.001]（图1C/D）。

图1  次要疗效指标结果（A/B：双盲治疗期第12周WI-NRS的周平均值较基线改善≥4分/≥3分的受试者比例；图C/D：双盲治疗期第12周Skindex-10量表/5-D量表总分较基线变化）

▶ 1周内快速起效，长期应用持续缓解瘙痒

Ⅱ期研究结果表明，在血液透析患者，每周3次给予0.3 µg/kg安瑞克芬，达峰时间T_max为2.4分钟。与安慰剂组相比，0.30 μg/kg剂量组1周NRS周均值与基线的差值显著下降（-3.10±0.93vs. -1.72±1.31，P=0.046），第3天（D3）NRS值就看到明显下降。Ⅲ期研究结果表明，第1周安瑞克芬组平均WI-NRS看到下降（-0.5），第2周开始，WI-NRS显著改善（-0.9）并优于安慰剂组（-0.6），并持续至12周优于安慰剂组，且持续下降（图2）。

图2  双盲治疗期 第1~12周WI-NRS的周平均值较基线的变化

Ⅲ期研究双盲期试验组的受试者在进入开放期后5D量表总分较双盲期持续下降。第52周5D总分较基线变化均值（标准差）为-7.7（3.27），说明连续使用安瑞克芬注射液可持续缓解受试者瘙痒（图3）。5D瘙痒评分五个维度评分均改善：持续时间、强度、变化趋势、生活障碍、瘙痒部位五个维度的结果均一致。

图3  整个试验期间5-D量表总分较基线变化

▶ 安全性良好，阿片中枢不良反应跟安慰剂相当

在Ⅲ期临床研究中，安瑞克芬表现出良好的安全性，最常见的不良反应为头晕、低血压，多为轻中度，中枢阿片样不良反应（如失眠、嗜睡、头痛等）的发生率较低，其中失眠发生率为1.1%，嗜睡为0.7%，头痛为0.7%，与安慰剂组相当（失眠1.1%、嗜睡0.4%、头痛0%）。胃肠道不良反应（如恶心、便秘、腹泻）的发生率也较低，恶心为1.5%（安慰剂组为1.1%）、腹泻为0.7%（安慰剂组为0.4%）、便秘为0.4%（安慰剂组为0%）。严重不良反应发生率为0.7%（安慰剂组为0.4%）。

最重要的是，现有临床试验数据显示安瑞克芬未表现出成瘾性，Ⅱ期第二阶段研究在12周用药周期结束后停药两周内的阿片戒断简要量表（ShOWS）和阿片戒断客观量表（OOWS）评分与安慰剂组相当，未出现戒断症状。总体而言，安瑞克芬在治疗CKD-aP的同时，还展现出了低不良反应发生率和良好的长期安全性。

▊▎结语