一、研究背景

HCC是全球常见的恶性肿瘤之一，5年生存率低于20%，治疗手段有限。TACE是不可切除HCC的一线疗法，但术后疼痛和肿瘤进展仍是临床面临的挑战。近年来，利多卡因这一常用局部麻醉药，因其潜在的抗肿瘤作用引起关注。

利多卡因不仅可缓解TACE术中疼痛，多项实验室研究还发现其在体外和动物模型中能抑制肝癌细胞生长、诱导凋亡，并增强顺铂等化疗药物的敏感性。

二、研究方法

本研究为回顾性研究，纳入2011—2016年间374例接受TACE作为初始治疗的HCC患者，其中96例在TACE中接受动脉内利多卡因注射（利多卡因组），278例未使用（对照组）。研究采用倾向评分匹配（PSM）平衡两组基线特征，进一步分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

三、主要研究结果

1.生存期显著延长

PSM前，利多卡因组和对照组的3年PFS率分别为34.0% vs. 13.9%（HR 0.60, 95%CI 0.45~0.80, P=0.001）。利多卡因组和对照组的5年PFS率分别为19.4% vs. 8.8%（HR 0.62, 95%CI 0.47~0.83, P=0.001）。利多卡因组和无利多卡因组的中位PFS分别为8.3个月vs. 3.7个月，两组间的PFS差异具有统计学意义（HR 0.62, 95%CI 0.47~0.82, P=0.004）。

PSM后，利多卡因组和无利多卡因组的中位PFS分别为8.3个月vs. 3.9个月，两组间的中位PFS差异仍然具有统计学意义（HR 0.54, 95%CI 0.39~0.75, P<0.001）

注：（a）PSM前的无进展生存期；（b） PSM后的无进展生存期；（c）PSM前的总生存期；（d）PSM后的总生存期

图1 肝细胞癌TACE患者中，两组PSM前后的PF和OS Kaplan-Meier曲线

2.亚组分析：含铂方案效果更佳

在接受含铂TACE方案的患者中，利多卡因显著改善PFS和OS；而在非铂方案中，差异不显著。

亚组结果提示利多卡因可能与铂类药物具有协同增效作用。

3.安全性良好，不良反应减少

利多卡因组患者恶心、呕吐发生率显著低于对照组（恶心：16.3% vs. 36.9%；呕吐：14.0% vs. 35.5%）；未发生严重治疗相关不良事件或死亡。

四、机制探讨

利多卡因可能通过以下机制发挥抗肿瘤作用。

1.诱导肿瘤细胞凋亡，抑制增殖。

2.调节免疫微环境，增强自然杀伤细胞和T细胞活性。

3.增强癌细胞对化疗药物（如顺铂）的敏感性。

4.通过肝动脉局部给药，维持较高药物浓度，作用更持久。

一项针对胰腺癌切除术患者的临床研究显示，术中利多卡因的使用与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成减少相关，而NETs的高水平表达与胰腺癌不良预后密切相关。虽然该研究为探索性研究，但为利多卡因在胰腺癌围手术期应用的生存获益提供了潜在生物学依据，提示其可能通过调节肿瘤微环境抑制术后转移。

现有证据显示利多卡因的抗肿瘤效果具有显著的给药途径依赖性。在乳腺癌手术中，肿瘤周围局部注射0.5%利多卡因可使5年无病生存率提高至82.6%（HR 0.73; 95%CI 0.53~0.99），而静脉输注方案在相同肿瘤类型中未能显示出类似的生存获益。动脉内给药在肝癌治疗中显示出独特优势，可能与首过效应提高局部药物浓度相关。相比之下，静脉给药在胰腺癌和乳腺癌中的效果存在争议，提示可能需要优化给药方案。

临床研究数据揭示了利多卡因抗肿瘤作用的显著组织学特异性。在乳腺癌中，局部给药显示出明确的生存获益，而静脉给药效果有限。肝细胞癌对动脉内利多卡因治疗反应良好，但相同给药途径在其他肿瘤类型中的效果尚未明确。胰腺癌的初步证据支持静脉给药的潜在价值，而头颈部鳞状细胞癌的基础研究提示T2R14受体激活可能是其特异性作用机制。这些差异可能反映了不同肿瘤微环境对利多卡因代谢和靶点表达的异质性。

目前关于围手术期利多卡因治疗对肿瘤患者长期生存影响的临床证据呈现矛盾性特征。在乳腺癌手术中，肿瘤周围注射利多卡因可显著提高无病生存期（DFS）和OS（HR 0.73；95%CI 0.53~0.99），但静脉输注利多卡因对慢性术后疼痛的预防效果却未显示出临床重要性差异（30 mg阈值）。在肝癌TACE治疗中，动脉内给予利多卡因可显著延长PFS（P=0.004）和OS（P<0.001），且在多变量分析中显示为独立的预后因素。这些结果提示临床实践中需要根据肿瘤类型和给药途径进行个体化决策，局部给药方式可能比全身给药更具优势。

现有研究在给药方案上存在显著异质性，包括剂量（从0.5%局部注射到静脉输注）、给药时机（术前7~10 min至术后持续输注）和给药途径（静脉/动脉/局部）的差异。这种标准化缺失导致研究结果难以直接比较，也增加了临床应用的不确定性。特别值得注意的是，利多卡因的给药时间窗可能影响治疗效果，有证据显示较长的给药时间（>11 min）与生存改善相关（P=0.048）。因此，建立基于肿瘤类型和手术方式的标准化给药方案，包括精确的“剂量-时间-途径”组合，是推动临床转化的关键步骤。