复旦大学附属儿科医院  黄国英

罕见病的定义在不同国家（地区）存在差异，但人群中发病率通常小于万分之一，目前已经报道的病种超过7000种。儿童心血管罕见病涉及数百种疾病，包括综合征性先天性心脏病、遗传性心肌病、离子通道病（心律失常）等几大类，危害很大，其成因复杂，涉及遗传、环境、父母疾病与营养状态等诸多因素。近年来，有关儿童心血管罕见病的病因、致病机制的研究取得了一些进展，促进了临床诊断和治疗新技术的研发与应用。

在心血管罕见病遗传致病基因研究方面，国内学者利用多中心合作集成的万人级专病队列样本，采用全外显子组测序、全基因组测序、单细胞测序、CMA或CNV-seq以及生物信息学等方法进行遗传学检测及分析，结合患者的临床表现和影像学信息，分析新的致病基因或致病性遗传突变与疾病发生风险的关系，识别和鉴定出WDR62、Smyd4和ZIC3、TMED1、DNAH8、PNPLA4等一批新的致病基因和致病性遗传变异。利用患者来源的iPSC细胞系、构建细胞模型或模式动物模型，通过基因敲除、敲入以及转基因等基因编辑技术，观察新发现的致病基因和遗传变异位点单独或组合对细胞的增殖、分化和凋亡等表型及功能的影响。确认基因的遗传变异与临床表型的因果关系，揭示疾病发生的分子机制。

环境和表观遗传变化在心血管罕见病发生中也具有重要作用。有学者利用围孕期亲子队列和专病队列，在临床病例和对照孕早期母亲头发、母亲外周血、胎盘、脐带血或新生儿外周血等样本中，确定了多环芳烃（PAHs）、有机氯农药（OCPs）、某些重金属元素等环境致畸因素，以及异常DNA甲基化位点、非编码RNA和组蛋白修饰酶基因变异组合在疾病人群中的变异频率，及其与疾病发生风险的相关性。选择机制不明且在人体中含量较高的致畸因子，以及变异频率较高的表观遗传变异分子，在间充质干细胞、类器官、斑马鱼或小鼠等模式动物中构建染毒模型或表观变异模型，从基因表达调控、信号通路、相分离、染色质重塑等方面，明确其致病机制；针对候选标志物，采用质谱、光谱、色谱、电化学发光、基因芯片、CRISPR/Cas12-13、数字聚合酶链式反应（PCR）等技术开发快速、简便和经济的检测方法，在大样本队列中验证准确性和可靠性，建立用于疾病筛查的技术规范。

针对已验证的分子标志物及影像标志物和检测方法，采用多源多模态的集成学习方法，通过将多种分子标志物特征和影像特征的信息互补融合，将得到的不同模态特征通过融合模块进行汇总，提取相关特征输入到神经网络的全连接层和激活层，获取诊断结果和预警结果，实现疾病的风险预警与诊断，提高了临床诊断效能。

当然，儿童心血管罕见病的研究和治疗还面临着诸多挑战，深入研究遗传学发病机制及多组学交互作用，将为患者进一步提供更精准的诊断策略；通过系统性优化心血管罕见病致病基因、分子和影像等标志物，可建立临床风险模型，从而提供更科学的诊断和治疗方案。进一步明确疾病的基因型与表型发生的内在关联及机制对于早期干预和靶向治疗药物的研发具有重大意义。