肾脏移植由于其相对较低的治疗费用和患者死亡率，是目前终末期肾病的最佳治疗方案。但是移植肾长期生存率还有待进一步提高。影响移植肾长期生存的重要因素是急性排斥。虽然目前大量针对淋巴细胞和抗体的药物被研发并应用，但是近20年肾脏移植急性排斥率没有显著下降，提示还有未知的调控机制。

项目组通过数字病理方法确认了在移植器官排斥中浸润的单核细胞中有大量巨噬细胞的存在，且其数量与移植肾功能衰退显著相关，从而确认了巨噬细胞在肾脏移植急性、慢性排斥中均有重要作用，并首次提出巨噬细胞转分化概念，成果发表在JASN上。通过对移植肾脏动态单细胞测序研究，锁定巨噬细胞在排斥中的动态细胞生物学功能，并揭示巨噬细胞通过TLR4/HIF1α依赖机制参与介导排斥，成果发表在KI 上。进一步研究发现巨噬细胞TLR4激活后出现P21等衰老相关因子的表达降低，促使团队对巨噬细胞可能通过衰老相关机制与T细胞互作介导后续免疫反应做出假设。通过浙大一院和德国汉诺威医学院肾脏移植临床队列研究发现急性排斥组较对照组端粒更长，且其移植肾5年存活显著低于对照组。选用Terc^-/-衰老小鼠进行肾脏移植后发现同样的现象，移植肾单细胞测序研究后发现CD8⁺T细胞在衰老组显著减少且细胞毒功能显著降低；衰老巨噬细胞增加而TLR4表达降低，且与CD8⁺T细胞之间通过Zfp36调控的IL27转录与IL27受体互作通讯。通过体外交叉培养体系、体外以及多种转基因小鼠体内验证，确认了肾移植中，衰老移植受体巨噬细胞Zfp36表达增加，并通过影响IL-27 p28亚基mRNA稳定性使其IL-27产生减少，进而使CD8⁺T细胞毒性功能减弱、增殖减少，最终导致排斥反应减轻的调控机制，成果发表在Cell Discovery上。

系列成果揭示了肾脏移植排斥过程中巨噬细胞的作用和分子调控机制，为抑制移植排斥、改善移植肾长期生存提供了新的靶点，具有较高的临床转化价值。