01

引言

UCTD是指具有某些结缔组织病（CTD）临床及血清学表现，但又不符合现有某一特定CTD分类标准的系统性自身免疫性疾病，目前认为UCTD是一种独立的临床疾病，主要包括稳定型UCTD和早期UCTD，罕有累及心、脑、肾等重要器官。我们在此报道1例以颅内病变为主要临床表现的早期UCTD患者，以提高对该疾病诊断和治疗的认识。

02

一般资料

患者女性，51岁，因“左下肢无力14 d”于2016年3月17日入院。患者入院14 d前无明显诱因出现头昏及左下肢无力，表现为行走时左下肢拖曳，在当地医院按“脑梗死”给予治疗后左下肢无力症状无明显改善，遂转入我院。患者发病以来无意识障碍、四肢抽搐、黑矇、吞咽困难等症状，既往体健，无糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病、脑卒中及脑炎病史，无吸烟、酗酒及服用药物史。内科体格检查可见双足内踝片状红色皮疹，无皮肤瘙痒（图1A）。神经系统体格检查：意识清楚，言语流利，左下肢肌力Ⅲ级，深浅感觉体格检查未见明显异常，四肢腱反射正常，未引出病理反射。

03

检查

患者入院后完善血液分析显示红细胞沉降率为40 mm/h（正常参考值＜20 mm/h），C反应蛋白为55.1 mg/L（正常参考值＜3.0 mg/L）。在自身抗体检测中，抗核抗体（ANA）呈阳性（滴度1:10000），但抗双链DNA、Sm、Ro、La、拓扑异构酶I（Scl-70）、组氨酰-tRNA合成酶（Jo-1）、着丝粒（ACA）、核糖核蛋白、核小体和组蛋白的抗体是阴性的。类风湿因子、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）也呈阴性。血糖、肝功能、肾功能、电解质、血清叶酸、维生素B₁₂、同型半胱氨酸、乳酸、肿瘤标志物、甲状腺功能和相关抗体、补体C3和补体C4的检测值都属于正常范围。血病毒、梅毒、HIV、NMOSD相关抗体、MS相关抗体（图2）的检测和自身免疫性脑炎相关抗体检测均为阴性。

完善腰椎穿刺显示脑脊液（CSF）压力正常并提示：葡萄糖、氯化物和蛋白质水平正常，白细胞计数增加至27×10⁶/L，淋巴细胞百分比增加至77.8%；脑脊液细菌、病毒和真菌培养均为阴性。左足内踝皮疹处行皮肤活检，HE染色示皮肤组织角化层出血性坏死，真皮层可见大量淋巴细胞浸润，广泛毛细血管及内皮细胞增生，静脉扩张，静脉周围炎细胞浸润（图1C-D）。

图1 患者双足皮肤皮疹肉眼观及活检镜下观

注：A，发病时患者双足内踝片状红色皮疹，于左足内踝皮疹处行皮肤活检；B，经治疗6周后除皮肤活检处遗留瘢痕外，余皮损基本消失。C、D，皮肤活检HE染色：皮肤真皮层可见大量淋巴细胞浸润，广泛毛细血管及内皮细胞增生，静脉扩张，静脉周围炎细胞浸润（C：HE×4，D：HE×10）。

图2 患者寡克隆条带为阴性

注：CS，脑脊液；S，血清；C，阳性对照。

患者的颅内血管造影未见异常（图3）。头颅MRI显示右侧顶叶的病变在T1加权像上呈低信号，在T2加权像上呈高信号，在FLAIR上呈高信号，境界欠清晰，DWI未见异常。头颅增强MRI示右侧顶叶脑沟内可见多发线样显著强化影。头颅MRS示右侧顶叶病变区NAA峰轻度降低，Cho峰及Cr峰轻度升高（图4）。患者胸部CT检查未见异常。患者及其家属拒绝行脑活检。

图3 颅内血管造影

注：发病时患者颅内血管造影结果显影均正常。A，右侧颈内动脉；B，右侧椎动脉及基底动脉；C，各静脉窦。

图4 发病时患者头颅MRI影像

注：图像可见右侧顶叶部分脑回肿胀，局部可见片状T1加权像低信号影（A），T2加权像高信号影（B），FLAIR高信号影（C），境界欠清晰，DWI未见异常（D）。头颅增强MRI提示，右侧顶叶脑沟内可见多发线样显著强化影（E、F）。头颅MRS提示，右侧顶叶病变区NAA峰轻度降低，Cho峰及Cr峰轻度升高（G）。

04

诊断与鉴别诊断

结合上述辅助检查，根据Mosca等人提出的UCTD分类标准，该患者诊断为早期UCTD并发颅内损害。对于该中枢神经系统受累的UCTD患者，需要重点鉴别的神经内科疾病包括：脑卒中、颅内静脉窦血栓形成、NMOSD、MS、自身免疫性脑炎、颅内感染和恶性肿瘤。该患者的头颅影像学检查、颅内血管造影及对缺血性卒中治疗方案的疗效不支持脑卒中、颅内静脉窦血栓形成的诊断。患者的自身免疫性脑炎相关抗体检测阴性、血清和CSF寡克隆条带阴性，未见典型NMOSD、MS的影像学和临床表现，不支持NMOSD、MS、自身免疫性脑炎的诊断。完善脑脊液相关检测，未见中枢神经系统感染提示指标，无感染性疾病相关临床表现，不支持颅内感染。患者急性起病，无肿瘤疾病病史，头颅MRS不符合典型肿瘤疾病影像，不考虑中枢神经系统肿瘤疾病。

05

治疗

给予患者静脉注射10 mg地塞米松，持续14 d，然后改为口服泼尼松龙（30 mg/d），逐渐减量（5 mg/月）。同时给予硫唑嘌呤25 mg 2次/d持续服用。

06

治疗结果、随访及转归

上述方案治疗2周后，左下肢无力症状基本恢复。在初始糖皮质激素治疗后6周进行随访，患者头颅MRI显示颅内病灶范围明显缩小，增强MRI示原右侧顶叶脑沟内多发线样显著强化影消失。头颅MRS示原右侧顶叶病变区NAA峰、Cho峰及Cr峰均基本正常（图5）。除皮肤活检处遗留瘢痕外，原皮损基本消失（图1B）。复查红细胞沉降率7 mm/h，C-反应蛋白1.57 mg/L，ANA阳性（滴度降至1:1000）。腰椎穿刺和脑脊液检测显示CSF压力、葡萄糖、氯化物和蛋白质水平正常；白细胞计数为2×10⁶/L，淋巴细胞百分比为64.1%。患者持续接受低剂量硫唑嘌呤和逐渐减量的泼尼松龙治疗，并定期随访。

图5 治疗6周后复查影像学图

注：头颅MRI示，原右侧顶叶病灶范围明显缩小（A～D）。增强MRI示，原右侧顶叶脑沟内多发线样显著强化影消失（E～F）。头颅MRS示，原右侧顶叶病变区NAA峰、Cho峰及Cr峰均基本正常（G）。

07

讨论

UCTD的概念由LeRoy等人于1980年首次提出，被认为是CTD的早期阶段，可进一步发展为某个明确的CTD，或始终保持未分化状态而不再进展。经过长期的科学争论，人们普遍认为UCTD是一种独立的临床疾病，并提出UCTD的诊断标准，即①至少有一项临床表现符合CTD，但又不符合现有某一特定CTD分类标准；②ANA为阳性；③病程至少持续3年。该诊断标准也存在一定的局限性，特别是对临床病程的限定可能影响对患者预后和治疗的判定。事实上，尽管文献中没有流行病学数据，但已报告了高达50%的未分化CTD患者持续时间不到一年。近期，研究人员将达到前述诊断标准的患者定义为稳定型UCTD，并在此基础上提出了早期UCTD的概念，即患者近期出现UCTD临床症状和体征，并很有可能在短期内进展为某种明确类型的CTD，其实质可能是某种明确类型CTD早期的不完全或非典型性临床表现。现有的研究表明，UCTD好发于中青年女性，以关节痛、关节炎、雷诺现象、皮肤黏膜表现、干燥症状和白细胞减少等临床症状多见，ANA阳性率可高达58%～90%，部分可合并有其他自身抗体。部分UCTD患者可以转化为系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、系统性硬化病（SSc）或皮肌炎（DM）等特定的CTD，其转归与病程长短和自身抗体种类有关，即病程较长且抗体种类单一的UCTD患者较为稳定。追踪观察显示，在稳定型UCTD中约30%的患者可转化为某种明确类型CTD，而其余70％的患者从发病开始就长期保持稳定，其临床症状和体征轻微，预后良好，但对于早期UCTD的转归目前仍缺乏系统性研究。

皮肤损害是UCTD常见的临床表现，其病理变化并不具有特异性，包括皮肤角化过度，表皮萎缩，表皮、真皮及血管周围淋巴细胞浸润，表皮和真皮交界处有片状黏蛋白沉积等，但罕有累及心、脑、肾等重要器官的报道。国内曾报道过两例青年女性UCTD患者产后分别出现静脉窦血栓形成及可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）。国外曾报道过三例伴有中枢神经系统损害的UCTD患者，均为中老年男性，其中两例为肥厚性硬脑膜炎（HP），一例为RPLS，给予对症处理、低剂量糖皮质激素或免疫抑制剂如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤后，临床症状均明显缓解。目前，UCTD的治疗主要使用低剂量糖皮质激素或免疫抑制剂，在定期随访及病情稳定的基础上可以逐渐减少使用剂量，约16%的患者可最终停用药物。

本例患者为中年女性，急性起病，病程较短，主要表现为左侧肢体无力及双足内踝片状红色皮疹，皮肤活检提示非特异性的血管周围炎性改变，血清学检测ANA阳性且滴度显著升高，红细胞沉降率和C反应蛋白均显著升高，符合早期UCTD的临床诊断。患者右侧顶叶片状长T1、长T2、FLAIR高信号病变为左侧肢体无力的责任病灶，结合脑血管造影、DWI和MRS检查初步排除了脑卒中、颅内静脉窦血栓形成及颅内占位病变。头颅增强MRI显示病灶中心及其周围脑沟内可见多发线样强化影，结合皮肤活检所示血管周围炎性改变及CSF检查中淋巴细胞比例显著升高，提示颅内病变可能以血管周围炎性改变为主，使用低剂量糖皮质激素及免疫抑制药物后，血清学检测异常的各项指标均显著改善，颅内病灶范围明显缩小，病灶中心及其周围脑沟内多发线样强化影消失。表明早期UCTD可能通过引发颅内多发性血管周围炎性损伤造成中枢神经系统损害，使用低剂量糖皮质激素及免疫抑制药物对于UCTD及其所致颅内损害具有较好的疗效。该患者在颅内病变的同时出现皮肤损害，提示神经科医生应特别重视体格检查，在无法进行脑活检时，皮肤病理检查对于UCTD患者颅内病变性质的判断具有重要的参考意义。

总之，中枢神经系统受累可能是早期UCTD的首发症状，必须在全身血液检查改变（如高红细胞沉降率、CRP和ANA）出现时及早识别，因为及时和充分的治疗有利于良好的预后。该疾病诊断是困难的，因为必须排除所有其他的致病因素，并且脑活检并不总是可行的。低剂量糖皮质激素和免疫抑制治疗似乎对早期UCTD中枢神经系统损害有效，还需要长期随访以调查早期UCTD和中枢神经系统受累的预后。