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引言

TS是一种复杂的全身性凝血病，其特征为与恶性肿瘤相关的动脉和静脉血栓栓塞，目前发病机制尚不清楚，但人们普遍认为，恶性肿瘤会引发多种机制的协同作用，比如组织因子、癌促凝物质以及其他炎性细胞因子，这些因素共同导致了高凝状态或弥散性血管内凝血。由于这种副肿瘤综合征进展迅速、复发频繁，且病死率仅次于癌症本身，因此需要迅速识别并进行针对性的抗血栓治疗。本文报告了1例患者，该患者出现了与TS相关的急性多灶性脑梗死。在出现对LMWH耐药后，我们采用了三通路抗血栓疗法对其进行治疗，这种耐药情况可能是由血浆抗凝血酶缺乏导致的。通过分享该病例的诊断和治疗过程，旨在强调TS中广泛多灶性脑病变的罕见记录，以及三联抗栓挽救疗法作为一种针对LMWH耐药病例的潜在挽救方法。

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一般资料

患者，男性，63岁，因“突发意识不清2 d”入院。

患者2 d前无明显诱因下突发嗜睡，呼之不应，疼痛刺激可转醒，无法行走活动，饮食无呛咳，无大汗淋漓、气喘气促、肢体抽搐等症状，由家属呼叫120送至我院急诊。

患者2023年4月行胃镜检查诊断为“贲门癌”；2023年4月6于上海胸科医院行“根治性贲门癌切除术”，术后病理提示“中低分化，腺癌”，6月复查发现“肝多发转移瘤、右下肢静脉血栓”，长期行抗凝治疗，否认接受放化疗等其他抗肿瘤治疗，否认其他慢性疾病及其他手术史。

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体格检查

1.体格检查

体温36.9℃；血压125/92 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；血氧饱和度97%。

2.血气分析

pH值7.45；氧分压（PO₂）81 mmHg；二氧化碳分压（PCO₂）39 mmHg；碳酸氢盐（HCO₃^-）27.1 mmol/L；血碱过剩［BE（B）］3.0 mmol/L；钾2.5 mmol/L；钠142 mmol/L；钙1.06 mmol/L；葡萄糖（GLU）10.4 mmol/L；Lac 1.3 mmol/L。

3.凝血功能检查

国际标准化比值（INR）1.21，活化部分凝血活酶时间（APTT）27.3 s。

4.肿瘤标志物

癌胚抗原91.52 ng/ml；糖类抗原199 175.60 U/ml；糖类抗原724＞300.0 U/ml；细胞角质蛋白片段19 32.97 ng/ml；神经元特异性烯醇化酶82.12 ng/ml。

5.实验室检查

超敏C反应蛋白118.0 mg/L；白介素-6 93.93 pg/ml；D－二聚体3.74 mg/L↑；纤维蛋白原1.87↓；肌钙蛋白I 13.7 ng/ml↑。

6.影像学检查

腹部计算机断层扫描（CT）（图1A）显示肝脏内有多处低密度影。

头颅MRI（图1B）显示右侧侧脑室体部旁、左侧额叶急性梗死灶，右侧小脑半球、左侧枕叶、右侧颞叶、双侧额叶多发亚急性梗死灶，包括皮层及皮层下白质、幕上幕下，累及双侧前后循环。

图1 腹部CT及头颅磁共振MRI

超声心动图显示节段性实体壁运动异常和左心室心尖回声增强，提示有血栓形成。同时进行的血管评估发现多灶性血栓形成，彩色多普勒超声显示右股静脉血栓形成（图2A）和双侧股浅动脉异质性动脉粥样硬化斑块（图2B）。实验室检查显示D－二聚体水平明显升高（3.740 μg/ml），超过诊断阈值2.0 μg/ml，对TS的特异性为82.9%。

图2 彩色多普勒超声

头颈部CTA检查（图3）未显示出任何明显的血管狭窄或堵塞情况，因此排除了动脉粥样硬化斑块型脑血管疾病的诊断。

图3 头颈部CTA检查

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诊断与鉴别诊断

患者有恶性肿瘤病史+D-二聚体明显升高，同时累及多支血管供血区的多发急性梗死灶；TS系统为3分。

1.分水岭脑梗死是一种特殊类型的脑梗死，通常涉及大脑动脉供血区的交界处。这种类型梗死的原因包括颅内外动脉的严重狭窄或闭塞、低血压低灌注等原因导致的血流动力学障碍。影像学上，分水岭脑梗死的病变通常累及单侧，少见累及双侧，且颈部及颅内血管检查有血管严重狭窄的证据。

2.心源性脑梗死是由心脏疾病引起的脑梗死，常见的心脏病包括心房颤动、心肌梗死等。这种类型脑梗死的形成通常是由于心脏内血栓脱落，随血液循环进入脑部血管造成堵塞。

3.原发性中枢神经系统血管炎是一种罕见的疾病，特征是中枢神经系统的血管壁炎症，可能导致血管狭窄或闭塞，进而引起脑梗死。

4.脑转移瘤是由身体其他部位的恶性肿瘤转移到脑部形成的肿瘤。这些肿瘤可以通过阻塞脑部血管或通过促进血液高凝状态而引起脑梗死。

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治疗

在确诊为TS后，患者开始接受双重抗栓治疗方案，即持续静脉输注那屈肝素（每次2 ml，每日3次），同时每日服用100 mg阿司匹林。实验室监测结果显示，D－二聚体水平在72 h内从基线的3.74 μg/ml逐渐升高至4.18 μg/ml，而APTT水平一直维持在40 s以下，这表明抗凝治疗未达到有效治疗水平。在临床过程中，患者并发了急性ST段抬高型心肌梗死，其特征表现为心电图出现了典型的变化。

随后，经过多学科会诊后抗血栓治疗策略得到了系统性优化：①停用那屈肝素，改为输注阿加曲班（每次30 mg，每日2次），以实现更可预测的抗凝效果；②将阿司匹林换为每日75 mg的氯吡格雷；③添加西洛他唑，每次50 mg，每日2次，以强化抗血小板治疗。

干预后的监测结果显示（图4）：①未再发生血栓栓塞事件；②D－二聚体水平下降（从4.26 μg/ml降至4.02 μg/ml）；③APTT水平维持在70～80 s；④大小便隐血试验呈阴性，未观察到皮下出血和牙龈出血情况。尽管取得了这些治疗效果，但由于头颅CT显示存在多灶性脑梗死，且麻醉风险极高（美国麻醉医师协会分级为Ⅳ级），该患者仍不适合接受手术治疗。

图4 治疗过程的时间线

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治疗结果、随访及转归

应其家属的要求，安排将患者转至另一家医疗机构进行姑息治疗。治疗9 d后出院，次日死亡。

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讨论

TS的特点是恶性肿瘤与血栓事件之间存在明显的时间相关性。临床通常表现出广泛的脑血栓病灶，并同步发生其他血栓事件，包括动脉/静脉血栓栓塞、肺栓塞和非细菌性血栓性心内膜炎，尤其是在肺腺癌或胃腺癌中。

其病理生理学尚未完全阐明，涉及肿瘤通过多因素机制介导的高凝状态。恶性细胞通过内皮损伤、肿瘤衍生的黏蛋白、血小板活化和组织因子（TF）携带微粒促凝囊泡的过度释放导致高凝状态，这已被证实会增加凝血酶的产生。

TS缺乏普遍接受的诊断标准，但表现出独特的神经影像学相关性。当MRI显示影响双侧大脑和小脑皮质以及皮层下或深部白质区域的病变，并且这些病变具有非强化、非环状簇状或点状特征时，应考虑TS。当结合肿瘤临床病史、静脉/动脉血栓形成以及D-二聚体和肿瘤标志物水平升高时，应进一步考虑TS。D-二聚体是重要的生物学标志物。D-二聚体水平为2.0 μg/ml对TS诊断的特异性可达82.9%，并且其水平与患者高凝状态的严重程度、对治疗的反应和潜在的死亡风险密切相关。

目前尚无针对TS的既定临床规则。指南建议，在恶性肿瘤活动期出现癌症相关血栓形成的患者应接受超过6个月的抗凝治疗，优先考虑使用LMWH。必要时可考虑溶栓和机械血栓切除术。此外，如果患者的临床状况允许，还应积极治疗潜在的恶性肿瘤。

本文报道了1例TS相关的广泛性多灶性脑梗死以及LMWH耐药后的三重途径抗凝－抗血小板挽救治疗。该病例为难治性高凝状态提供了潜在的管理范例，但三重途径治疗具有较高的出血风险，应密切监测凝血指标。TS的病理生理学和诊断标准仍不清楚，临床规则仍然依赖于医生的判断和临床经验，需要进一步对凝血和肿瘤进行高质量的调查和研究，以形成明确无误的共识政策。