摘要

病史摘要：患者，男性，31岁，因“渐起行走不稳约3年”入院。既往幼时有高热惊厥、心肌炎病史，未遗留后遗症。个人史、家族史无特殊，未婚未育。

症状体征：主要症状为行走不稳，自觉双下肢乏力、沉重，行走易向一侧偏斜，未有跌倒。另有白天睡眠多，偶感身体游走性抽动。主要阳性体征为双下肢腱反射（－），双侧跟膝胫试验不稳，左侧著，步态稍宽，走直线不稳，闭目难立征（+）。

诊断方法：头MRI显示小脑萎缩伴稍低灌注。脑电图显示广泛中度异常。全外显子测序发现DNMT1基因有突变。经父母验证为新发突变，致病性分析为致病。该基因突变引起的常染色体显性小脑性共济失调合并耳聋和嗜睡症，与患者表型相符。

治疗方法：该病缺乏特效治疗，以经验性对症支持治疗为主，结合康复治疗。

临床转归：症状可进行性加重，后续还可能出现其他神经系统症状，预后不佳。

推荐阅读人群：神经科；康复运动科。

关键词：小脑共济失调；基因突变；嗜睡；小脑萎缩。

01、引言

DNMT1基因外显子21和20的突变与两种累及系统的多神经系统退行性疾病有关，即常染色体显性小脑共济失调伴耳聋和嗜睡症（ADCA-DN）和遗传性感觉和自主变1E型（HSAN 1E）。HSAN 1E明显累及外周神经系统，而ADCA-DN明显累及中枢神经系统，表现为小脑性共济失调、听力损失、发作性睡病伴或不伴猝倒，这两种疾病也可能累及广泛的神经系统，并涉及多系统。本文报道了1例新的ADCA-DN，该基因突变位点不曾被报道过，旨在提高对本病的认识。

02、一般资料

患者男性，汉族，31岁，本科毕业，在特殊学校担任康复老师，因“渐起行走不稳约3年”于2023年7月15日就诊于我院神经内科门诊，并收住入院。患者约3年前出现无明显诱因行走不稳，平衡能力差，自觉双下肢乏力、沉重，行走易向一侧偏斜，未有跌倒，症状缓慢进展，对日常生活和工作影响不大。另有白天睡眠增多的表现，上班不忙时容易睡着，开车时间稍长就想睡觉，夜间有打鼾；自觉身体有游走性抽动；平时说话语调偏慢，无口齿不清、吞咽障碍，无明显肢体麻木、无力或疼痛，无大小便障碍。曾在外地医院就诊，自述未查到明显器质性病变，未治疗。2023年2月曾在我院门诊就诊，头MRI显示小脑萎缩，予口服丁螺环酮、艾地苯醌、胞磷胆碱等药物，症状改善不明显。

既往史：幼时有高热惊厥、心肌炎病史，未遗留明显后遗症；去年发现血糖高，服用中成药，血糖控制不佳；否认其他慢性病史、传染病史、重大外伤、手术史。

个人史无特殊，未婚未育，为独生子，父母体健，否认近亲结婚，否认家族中有类似症状者。

入院时体格检查：生命体征平稳，内科体检大致正常。身高177 cm，体重约76 kg，神志清楚，精神可，记忆力、计算力、定向力、理解力粗测正常，颅神经检查大致正常，四肢肌力5级，肌张力正常，双上肢腱反射（+），双下肢腱反射（－），双侧巴宾斯基征（－），双侧指鼻试验可，双侧跟膝胫试验不稳，左侧更著，步态稍宽，走直线不稳，闭目难立征（+）。深浅感觉检查无异常，颈软，脑膜刺激征（－）。

该患者约28岁起病，主要表现为小脑共济失调症状，另有一些看似无关的症状，如白天嗜睡，躯体游走性抽动；不算肥胖，没有家族史，但很年轻就有糖尿病，且小脑萎缩很明显，综上该患者应重点考虑定性诊断为遗传性疾病。

03、检查

1.实验室检查

患者血常规、凝血功能、心梗组合、血浆氨、铜蓝蛋白、免疫组合、甲状腺激素组合、传染病组合、自身抗体组合、肿瘤标志物组合等化验结果均未见明显异常。生化及血脂检查部分有异常：甘油三酯4.41 mmol/L↑，总胆固醇5.27 mmol/L↑，谷丙转氨酶79 U/L↑，糖化血红蛋白6.3%↑。提示患者存在高血脂、高血糖、肝功能损害。腹部彩超提示脂肪肝（中度）。蝶骨电极脑电图示广泛中度异常（各导见稍多量中幅5～7 Hzθ波，顶枕区显著）；P300电位异常（靶刺激P3波未引出）。

2.认知神经心理检测

MMSE评分27分，MoCA-B评分24分，认知功能处于正常水平，记忆功能评估低于正常水平，总体认知功能正常，日常和社会功能评估正常。提示患者有大脑皮层损害、轻度认知减退。

3.多导睡眠监测

重度睡眠呼吸暂停低通气综合征，夜间一过性重度低氧血症，睡眠结构紊乱，睡眠效率下降。提示患者有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）。

4.影像学检查

头颅MRI平扫（图1）示小脑萎缩（双侧小脑脑沟、裂增宽）。头颅MRI灌注成像示小脑萎缩伴稍低灌注。因患者家属要求积极完善检查，排除非遗传性病因，在征得患者同意后完善腰椎穿刺脑脊液检查：有核细胞数正常，潘氏试验阳性，脑脊液蛋白0.9 g/L↑，脑脊液免疫球蛋白G 57.1 mg/L↑，脑脊液白蛋白464 mg/L↑；血清和脑脊液均未见寡克隆区带；脑脊液病理未见明显异常；脑脊液和血清小脑抗体谱19项（－），血TBA（－），扩大抗体谱中血抗Drebrin抗体IgG（+）。查阅文献，抗Drebrin抗体IgG阳性的患者多出现癫痫发作、记忆力损害，表现为边缘叶脑炎或大脑炎，与该患者临床表现不符，故不考虑其有意义。

图1 患者头颅磁共振扫描T2序列

注：A～D为小脑横截面自上而下显示。

5.基因检测

（1）遗传性共济失调动态突变检测（图2A）

基于聚合酶链反应扩增和毛细管电泳的片段，分析检测既往报道遗传性共济失调疾病常见重复扩增突变基因，包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8、SCA10、SCA12、SCA17、SCA36、齿状核红核苍白球路易体萎缩症（DRPLA）、弗里德赖希共济失调（FRDA）基因，结果均为阴性。

（2）全外显子测序（图2B）

采用目标区域捕获高通量测序方法对两万多个基因进行检测，结果显示DNMT1基因外显子21存在杂合突变。

（3）父母验证（图3）

采集患者父母外周血DNA进行上述突变位点的验证，结果均为阴性，提示患者为新发突变。

图2 患者基因检测结果

注：A，遗传性共济失调动态突变检测结果；B，全外显子测序检测结果。

图3 患者父母基因位点验证结果

04、诊断与鉴别诊断

ADCA-DN是非常罕见的疾病，目前尚无权威的诊断标准，仅有病例报道。参照《中国遗传性共济失调诊治专家共识2024》中提出的遗传性共济失调的诊断策略，包括①临床表现：患者是缓慢发生、进行性、对称性的共济失调；②遗传家族史；③辅助检查：排除非遗传病因，检查无特征性生化指标异常，完善相关神经影像学；④基因检测及家系筛查：明确相关致病基因及致病突变。该患者①和③均满足，但无遗传家族史，参照2015年美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）颁布的“解释序列变异的标准与指南”，经数据库查找、软件预测、文献检索、结合临床和父母验证，该患者检出的突变基因能满足PS2+PM1+PM2+PP3+PP4，致病性分类为：致病，符合ACMG指南对临床诊断的要求，因此可诊断为ADCA-DN。

鉴别诊断包括：①神经退行性疾病，如多系统萎缩、散发性成人起病型共济失调，该患者起病年龄太早，亦没有锥体外系、自主神经系统、锥体系等其他系统损害表现，不支持。②感染、免疫、中毒、内分泌及代谢异常所致小脑病变，该患者的病史及辅助检查结果不支持。③血管性、外伤性、发育性、肿瘤性疾病累及小脑，该患者影像学检查结果不支持。④其他遗传性小脑共济失调，如最常见的脊髓小脑性共济失调，该患者基因检测结果不支持。

05、治疗

ADCA-DN缺乏有效治疗，以经验性对症支持治疗为主，目标是减轻症状、缓解疾病进展、维持日常生活能力。该患者长期口服丁螺环酮、胞磷胆碱、甲钴胺、维生素B1等药物；辅以康复治疗；予健康宣教，嘱其低脂低糖饮食，控制体重，适当锻炼，监测血糖血脂，定期复查肝功能等指标。

06、治疗结果、随访及转归

患者母亲每隔2月至我院门诊复诊取药，反馈情况：患者嗜睡情况稍有改善，行走不稳症状基本同前，目前尚能胜任教师岗位，日常生活和工作受影响不大。

07、讨论

常染色体显性小脑性共济失调（ADCA）是一组异质性临床疾病，其特征是进行性共济失调与多种不同的神经症状频繁相关，这些症状可在患者不同年龄段相继出现。它们可能有广泛的遗传背景，其中一大群ADCA致病位点仍有待确定。DNMT1是一种关键的DNA甲基转移酶，在染色体复制和修复过程中的甲基化模式维持中起着至关重要的作用，其突变可能导致表观遗传调控紊乱，导致DNA修复异常和细胞凋亡，特别是在神经系统中，会引发小脑浦肯野细胞变性、耳蜗神经退行性变及下丘脑功能异常（嗜睡症）。类似病例报道多表现为“共济失调-耳聋-嗜睡”三联征，部分合并周围或自主神经功能障碍。

本例患者的诊治过程，提示我们重视基因检测的临床价值，对于非典型或复杂临床表现的共济失调患者，基因检测是确诊的核心手段。即使突变位点未曾有报道，仍需结合表型与基因功能相关性进行解读。在显性遗传病中，父母阴性结果不能排除诊断，需警惕新发突变可能，尤其是DNMT1等与发育调控密切相关的基因。另外，我们在临床工作中要详细询问病史，并进行全面的评估，关注多系统受累的线索，本例患者合并嗜睡及代谢异常，提示需拓宽诊断思路，考虑累及多系统的遗传病（如DNMT1相关疾病）。

本病例报道DNMT1基因外显子21的新发错义突变，为ADCA-DN的遗传异质性提供了新证据，提示该区域可能为功能关键域。提醒临床医生对合并嗜睡、耳聋的共济失调患者，即使无家族史，仍需考虑DNMT1突变可能，避免漏诊。目前ADCA-DN尚无特效治疗，研究报道干细胞疗法（如间充质干细胞鞘内注射）在部分病例中显示潜在疗效，有待进一步研究。综上，本病例通过多维度分析揭示了复杂遗传性共济失调的诊断路径，强调了基因检测在罕见病中的核心地位，并为DNMT1相关疾病的机制研究提供了临床依据。

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作者｜南京医科大学附属脑科医院 吴彩云 余传勇