01

引言

系统性淀粉样变性是由异常折叠的淀粉样蛋白在细胞外沉积引发的全身性疾病，可累及心脏、肾脏、肝脏、神经系统等，主要分为AL型（免疫球蛋白轻链沉积，多伴发于浆细胞疾病）和AA型（血清淀粉样蛋白A沉积，继发于慢性炎症）。临床表现因受累器官不同而异，常见心力衰竭、蛋白尿、肝脾肿大和周围神经病变等。诊断依赖组织活检（刚果红染色显示苹果绿双折光），治疗需针对原发病（如浆细胞异常或慢性炎症），预后与器官损伤程度相关，早期干预可改善生存。该病的临床表现多样，小部分患者在神经内科首诊。这例老年患者因“口齿不清、肢体无力”来神经内科就诊，完善检查后诊断为系统性淀粉样变性，最终确诊多发性骨髓瘤。

02

一般资料

患者，男性，70岁，因“渐进性言语不清，肢体无力1年”入院。患者1年前无明显诱因慢性起病，表现为言语不清，主要是吐字欠清、语速变慢，无听理解障碍及表达障碍。伴有肢体无力、体力下降，能独自行走，但不能长时间走路，行走一段时间即需要休息，上下楼梯需辅助，蹲起稍费力；双手可持筷、持物，双上肢可抬举；基本日常生活不受限制。四肢逐渐变细，左上肢较明显，无肢体疼痛。半年前，患者出现饮水呛咳、吞咽困难，自觉舌头活动费力。曾就诊于口腔科门诊，具体诊治不详，上述症状逐渐加重，目前出现伸舌不能。至我院门诊就诊，门诊查肌电图示：上下肢周围神经源性损害，自主神经功能异常。为求进一步诊疗，门诊拟“运动神经元病？”收治入院。病程中患者神志清，精神可，进食少，睡眠可，大小便正常，近2年体重下降约25 kg。

既往史：有“高血压、糖尿病”病史，目前血糖、血压控制尚可，近半年未口服相关药物。有“慢性肾炎”病史20余年，口服中药。否认肝炎、结核病史，否认食物药物过敏史，否认重大手术、外伤史，否认输血史。

个人史及婚育史：患者生长于南京，否认血吸虫疫水接触史、毒物、重金属、有机溶剂接触史，否认烟酒史，适龄结婚，子女及配偶体健，家庭关系和睦。

家族史：家族中无遗传病史。无类似疾病史。

体格检查：体温36.6℃，心率72次/分，呼吸频率20次/分，血压120/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。皮肤黏膜未见黄染，无出血点及瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大，甲状腺未及肿大，两肺呼吸音清，未闻及啰音，心率72次/分，律齐，各瓣膜区未及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。四肢、脊柱无畸形。双下肢未见水肿。

神经系统体格检查：神志清，高级皮层功能未见异常，双侧瞳孔等大，直径3.0 mm，对光反应灵敏，眼球活动正常，眼震（－），面纹对称，双耳听力粗测正常，构音不清，软腭运动存在，咽反射（+），伸舌不能，舌肌肥大，未见舌肌纤颤，转颈、耸肩有力，双手第一骨间肌、大小鱼际肌萎缩，左手明显，四肢肌张力正常，双上肢肌力5级，双下肢肌力5－级，腱反射（±），左侧Babinski征（±），余病理征（－），深浅感觉未见异常，指鼻、跟膝胫试验未见异常，闭目难立征（－），脑膜刺激征（－）。

03

检查

1.实验室检查

心肌标志物：肌酸酶同工酶9.1 ng/ml↑（0～3.7），肌红蛋白269.7 ng/ml↑（0～73），肌钙蛋白I 0.25 ng/ml↑（0～0.06），BNP 210 pg/ml↑(0～100）。

血生化：尿素8.30 mmol/L（3.1～8.8），肌酐124.1 umol/L↑（41～81），乳酸脱氢酶286 U/L↑（110～240），肌酸激酶282 U/L↑（25～200），腺苷脱氨酶19 U/L↑（0～15），羟丁酸脱氢酶228 U/L↑（72～182），淀粉酶105 U/L↑（0～100），总胆汁酸31.4 umol/L↑（0～10），总胆固醇2.35 mmol/L↓（2.8～5.18），高密度脂蛋白0.72 mmol/L↓（1.04～2.2），低密度脂蛋白1.34 mmol/L↓（1.56～3.37），葡萄糖、白蛋白、总蛋白、电解质正常。

免疫组合：免疫球蛋白A 0.25 g/L↓，免疫球蛋白M 0.24 g/L↓，转铁蛋白1.98 g/L↓，补体C3 0.69 g/L↓，补体C1q 102 mg/l↓。血同型半胱氨酸19.12↑（0～15）。

肿瘤标志物：鳞癌抗原1.70 ng/ml↑（＜1.5）。血常规、粪常规、糖化血红蛋白、自身抗体、传染病组合、甲状腺功能未见明显异常。血周围神经病相关抗体检测：阴性。血副瘤性神经综合征11项检测：阴性。

2.影像学检查

（1）头、颈、腰MRI平扫：两侧半卵圆中心、放射冠缺血性改变，脑萎缩；颈2～7椎间盘突出，颈2～7水平后纵韧带增厚；腰3～骶1椎间盘突出。

（2）脑干薄层MRI：未见延髓异常信号，未见脑桥小脑萎缩现象（图1）。

图1 脑干薄层MRI

（3）舌肌MRI：舌体肥大（图2）。

图2 舌肌MRI

3.其他

（1）神经肌肉电生理检查：①上下肢周围神经源性损害（感觉运动纤维均受累，轴索髓鞘均受累，根性损害并存可能）；②自主神经功能异常。

（2）心脏超声：EF 62.1%，左房右房增大，左室壁肥厚，左室舒张功能呈限制性充盈障碍，提示限制性心肌病，淀粉样变；二尖瓣增厚并关闭不全，主动脉瓣钙化伴轻度关闭不全，轻度三尖瓣关闭不全，极少量心包积液。

（3）全身多排CT：颅骨、C1～2、骶骨、双侧肩胛骨、锁骨、肱骨、髂骨、股骨局部缺损，内见斑片状低密度影，考虑多发性骨髓瘤；心包少许积液；左肾稍萎缩，左肾囊肿；腹腔肠系膜脂肪模糊；左侧盆腔钙化；主动脉及分支硬化；考虑累及多系统的淀粉样变性。

（4）舌肌活检：刚果红染色可见苹果绿样折光物质，提示存在淀粉样变性（图3）。

图3 舌肌活检刚果红染色图

（4）血清免疫固定电泳：游离Kappa 3365 mg/L（3.3～19.4），游离Lambda 20 mg/L（5.71～26.3），Kappa/Lambda 168.3（0.26～1.65）。

（5）骨髓活检：骨髓常规：骨髓增生活跃，浆细胞易见，易见地图样、冰凌样浆细胞（图4）。骨髓活检：浆细胞易见。骨髓细胞学：浆细胞易见。流式细胞分析：分析了224 409个细胞，异常浆细胞1.32%，表达CD38、CD138、CD56、cKAPPA；不表达CD45、CD19、CD27、cLAMBDA。

图4 骨髓活检图

04

诊断与鉴别诊断

诊断：多发性骨髓瘤（未分类型）D-S分期Ⅲ期A组。

诊断分析：患者老年男性，慢性隐匿性起病，逐渐加重，表现为多系统损害，心脏系统（心肌标志物升高、限制性心脏病）、肾脏系统损害（肾功能异常）、骨系统损害、肌肉系统（舌肌肥大、肌肉萎缩）、神经系统损害（多发性周围神经病变），完善肌肉活检提示淀粉样变性，血清免疫固定电泳提示游离Kappa显著升高，骨髓活检提示浆细胞易见，经流式细胞分析确诊为多发性骨髓瘤（未分类型），结合患者临床症状D-S分期为Ⅲ期A组。

鉴别诊断

（1）运动神经元病：患者以口齿不清、肢体无力萎缩为主诉，前来神经内科住院，体格检查提示手部肌肉萎缩，肌电图提示部分肌肉存在自发点位，需要考虑该病可能，但患者存在以下不支持该病的点：①无上运动神经元损害的症状体征：病理征阴性，腱反射降低；②下运动神经元受累证据不充分：无舌肌萎缩、纤颤，咽反射存在；③肌电图提示周围神经损害，未见自发电位、纤颤波等常见的运动神经元病的常见表现；④舌肌肥大，运动神经元病常见为舌肌萎缩。

（2）多发性周围神经病：患者老年男性，有糖尿病病史，表现为全身乏力、消瘦，肌电图提示周围神经病变（感觉运动及自主神经均受累），考虑该病可能。但患者存在心脏系统及肾脏系统受累表现，不能应用周围神经病来概括疾病全貌。

（3）肿瘤或副肿瘤性病变：患者老年男性，慢性起病，表现为全身乏力、体重下降严重，需考虑该病可能。患者无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻、便血，无血尿，呼吸系统、消化系统及泌尿系统肿瘤性病变证据不充分。完善副肿瘤抗体检查未见异常，副肿瘤病变的证据不充足。血液系统病变，如淋巴瘤、白血病，目前患者无发热、血常规正常，暂时不考虑血液系统病变。

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治疗

VCD化疗方案（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）。

06

治疗结果、随访及转归

患者在用药后临床症状无减轻，也没有明显加重，日常生活完全自理，但在确诊约半年后患者猝死，推测为心源性猝死。

07

讨论

系统性淀粉样变性是由于淀粉样蛋白（已发现30余种）沉积在细胞外基质，造成沉积部位组织器官损伤所导致的疾病，可累及人体多种器官组织，如肾、心脏、胃肠道、肝、脾、外周神经、甲状腺、肾上腺等。严重影响患者的生活质量和预后。该病具有复杂性和多样性特点，包括早期诊断困难、治疗方案的选择以及对不同患者的个体化管理等。

病理机制主要是蛋白质的错误折叠和聚集，形成不溶性的淀粉样纤维，这些纤维在细胞外沉积，造成组织损伤和器官功能障碍。其中以轻链淀粉样变（AL淀粉样变）和淀粉样A（AA淀粉样变）最为常见，AL淀粉样变通常与多发性骨髓瘤相关，而AA淀粉样变则常见于慢性炎症状态，如类风湿关节炎或家族性地中海热等。不同的蛋白前体可见于不同的疾病（表1）。

免疫反应和炎症在该病中具有重要作用，免疫系统的异常激活可能导致淀粉样蛋白的形成；淀粉样蛋白的沉积又会引发局部和全身性的炎症反应，形成恶性循环。某些遗传变异，如转甲状腺素基因（TTR）的突变，已被证实与家族性淀粉样变相关。

表1 不同蛋白前体与相关临床疾病的关系

该病可能会导致多种脏器功能障碍，这例患者主要是心脏系统、肾脏系统及神经系统受累。

心脏淀粉样变因淀粉样蛋白在心脏组织中沉积，可导致心力衰竭、心律失常，临床表现多样且常常不易被识别，这些症状可能与其他心脏病相似，导致误诊。心脏超声常表现为左心室壁增厚，但QRS波幅可能会降低，这一现象被称为“低电压高壁厚”现象，是心脏淀粉样变的经典表现。心脏磁共振检查可以显示详细的结构信息，增强检查可以提示淀粉样变的存在。肾脏淀粉样变通常表现为蛋白尿和肾功能不全，还可表现为水肿、高血压及电解质失衡等。根据研究，约有38%的淀粉样变患者会出现肾脏受累，且其临床表现可能与其他肾脏疾病相混淆，导致诊断延误。肾脏超声或CT检查通常显示肾脏结构的变化，如肾皮质增厚或肾小管萎缩。肾活检是确诊的金标准，组织学检查可以明确淀粉样蛋白的沉积情况。神经系统受累是系统性淀粉样变性的一个重要方面，临床表现包括周围神经病变、肌肉无力和自主神经功能障碍等。由于这些症状的多样性和非特异性，神经系统淀粉样变的诊断常常具有挑战。确诊仍需依赖于神经电生理检查和组织活检。

组织活检是诊断该病的金标准，免疫组化技术对淀粉样蛋白的检测更加灵敏和特异。刚果红染色对组织切片进行染色，结合偏振显微镜，可以有效地识别淀粉样沉积物。此外，免疫组化染色技术通过特异性抗体识别不同类型的淀粉样蛋白，如轻链淀粉样蛋白（AL）和转甲状腺素淀粉样蛋白（ATTR），从而帮助临床医生进行准确的分类和诊断。某些生物标志物如神经元特异性烯醇化酶（NSE）和淀粉样蛋白前体（APP）在淀粉样变患者中具有一定作用，这为早期诊断提供了新的方向。血液样本检测循环肿瘤DNA（ctDNA），为淀粉样变的早期筛查和监测提供了新的方法。

临床常用的CT和MRI对于诊断该病也有重要作用，随着检查技术的进步和提高，CT和MRI对淀粉样沉积的检测更加精确。此外，超声检查在淀粉样变的早期筛查中也有极大潜力，尤其是评估淀粉样沉积对器官功能影响，超声能够提供实时的动态观察。

针对不同类型的淀粉样变具体治疗不同。AL主要通过化疗来治疗，尤其是针对多发性骨髓瘤的药物，如来那度胺和地塞米松，但仅对部分患者有效；也有研究应用造血干细胞移植来治疗该病。AA淀粉样变的治疗通常需要控制基础疾病，疾病管理复杂且需多学科协作。目前新型药物日新月异，但针对淀粉样变本身的专门药物仍然稀缺。多学科协作在系统性淀粉样变性的管理中起着至关重要的作用。由于该疾病的复杂性，涉及多个系统的损害，单一学科的治疗往往难以满足患者的全面需求，多学科团队合作，通常包括内科医生、血液学家、风湿病学家、营养师和心理医生等，共同制定个体化的治疗方案，以确保患者在治疗过程中的各方面需求得到满足，以提高治疗依从性，改善整体治疗效果。

该病常常不能很早地确诊，从而导致延迟治疗。这例患者在确诊前，有20多年慢性肾炎病史，是否当时就已发病不得而知，但患者前来我科住院时候已出现多系统损害，如肌肉系统、周围神经系统、心脏系统、肾脏系统，因累及的系统多，我们很快想到了系统性淀粉样变性可能。后来经完善舌肌活检显示刚果红染色可见苹果绿样折光物质，提示存在淀粉样变性，进一步完善了血清免疫固定电泳显示游离Kappa 3显著增高，提示多发性骨髓瘤可能。后患者转至血液科进一步完善骨髓活检，显示浆细胞显著增多，结合流式细胞检测诊断多发性骨髓瘤，结合患者当前多脏器损害D-S分期为Ⅲ期A组。患者在确诊后给予口服化疗药物，但不幸的是在确诊约半年后猝死，推测为心源性猝死。这引起我们的反思，如果在更早阶段识别该病，更早应用药物治疗，能否改善患者预后。所以我们把这个病例分享出来，给大家一点警示，在临床工作中如果遇到类似患者尽早完善检查明确诊断，以期改善患者预后，延长患者生存期。