抗血小板治疗是非心源性缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防的核心策略。近期一项Meta分析显示，在预防卒中复发和主要心血管事件方面，西洛他唑的疗效优于对照组或阿司匹林。其特点在于：在治疗时长≥6个月的试验中显示出有效性，并且在预防卒中复发方面似乎存在延迟获益效应。当前认为，其对卒中复发的积极治疗效果归因于对血小板功能的抑制及其多效性作用。尽管降压作用被认为是其多效性作用之一，但迄今为止尚未对此进行深入研究，也未有研究评估收缩压下降对西洛他唑疗效的贡献程度。为此，研究者们进行了一项因果中介分析，旨在探究西洛他唑对脑卒中复发的治疗效果是否由收缩压下降所介导。研究报告于2025年12月在J Atheroscler Thromb上发表。

本研究为CSPS.com试验的事后分析。研究者将收缩压变化定义为末次访视与基线值的差值，并视其为时间依赖性中介变量。通过因果中介分析，将双联疗法（西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷）对缺血性卒中首次复发的总体效应分为间接效应（通过西洛他唑引起的收缩压变化介导）和直接效应（通过除收缩压变化之外的途径介导）。效应量以累积风险率差来表示。

图1 假设因果通路模型

表1 患者基线特征

在中位随访1.4年期间，889例接受双联治疗的患者中有27例（3%）发生缺血性卒中复发，906例仅接受单药治疗的患者中有62例（6.8%）发生缺血性卒中复发。中介分析显示，双联治疗的获益并非通过收缩压变化与卒中复发之间的关联介导。在相同的随访期间，西洛他唑对脑卒中复发的直接效应和间接效应的积风险率差分别为-0.043（95%CI，-0.070～-0.015）和-0.0008（-0.0024～0.00035）。

图2 不同治疗组的收缩压

图3 双联治疗或收缩压各效应的累积风险差异

表2 直接与间接效应的累积风险差异

此前已有分析探讨长期收缩压与缺血性事件复发之间的预后关联，而本项中介分析重点检验西洛他唑的预防作用是否通过降低收缩压实现。研究结果表明，西洛他唑可能通过独立于血压降低的机制发挥保护作用。本项分析有效区分了随时间变化的收缩压变化所介导的效应与其他效应，表明直接效应显著：与单药治疗相比，双联疗法显著降低了卒中复发风险，这主要归功于西洛他唑本身的作用。在累积风险差尺度上，西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷显示出持续、近似线性的卒中复发风险下降，尤其是在双联治疗6个月后。这与多项Meta分析的结果一致，即西洛他唑在治疗超过6个月的试验中效益最大，提示其存在延迟获益效应。这可能反映了西洛他唑除抗血小板作用外，其他多效性作用随时间累积。在多效性作用中，西洛他唑已被证明具有血管保护和抗动脉粥样硬化特性，包括预防颅内动脉粥样硬化相关狭窄进展、减少颈动脉支架置入术后再狭窄、减缓颈动脉内膜中层厚度及减少斑块内脂质与坏死成分等。尽管各效应的相对贡献仍有待确定，但这些机制可能协同作用、逐步累积，最终带来临床获益。本研究结果表明，西洛他唑降低脑卒中复发风险并非通过降低收缩压实现，而可能通过其他多效性途径达成。