康迅网：MATCH研究公布的长期随访数据显示，低剂量放疗联合免疫化疗使ES-SCLC患者3年总生存率达到了35.1%，这在以往是不可想象的。基于这些数据，您认为低剂量放疗在ES-SCLC治疗中的主要作用机制是什么？在实际临床应用中，您如何筛选可能从这种联合治疗中获益的优势人群？

黄媚娟教授：基于我们四川大学华西医院胸部肿瘤科团队自2016年以来开展的一系列基础与临床研究，低剂量放疗联合免疫治疗在ES-SCLC中的作用机制主要可归纳为以下4点。

第一，低剂量放疗可诱导肿瘤细胞DNA单链或双链断裂，进而激活下游损伤修复信号通路，尤其是cGAS-STING-Ⅰ型干扰素固有免疫通路。该通路上调后，能促进树突状细胞活化并向肿瘤周围淋巴结聚集，增强抗原提呈，从而激活并促进T细胞向具有抗肿瘤效应的细胞毒性T细胞分化。

第二，低剂量放疗可上调T细胞趋化因子表达，增强T细胞向肿瘤组织的浸润能力。

第三，低剂量放疗能改善肿瘤免疫微环境，包括降低调节性T细胞比例、减少免疫检查点等负向调控分子的表达，并促使肿瘤相关巨噬细胞由M2型向M1型转化，从而将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

第四，低剂量放疗可重塑肿瘤血管结构，改善血流动力学，降低肿瘤间质压和组织硬度，从而减轻物理屏障，增强化疗及免疫治疗的药物递送与疗效。

在临床实际应用方面，目前该联合方案仍处于临床研究阶段，多项Ⅲ期试验正在进行中。在高级别证据发布之前，我们暂不推荐其作为常规临床实践。但对于部分经多线治疗后进展、缺乏有效选择的ES-SCLC患者，我们进行了个体化探索。在15例此类难治性患者中，我们观察到明显的肿瘤缓解，其中两例患者生存期超过40个月。因此，在严格筛选的后线患者中个体化应用该方案具有一定可行性，但其大规模临床应用仍需等待Ⅲ期研究的确证性结果。

康迅网：今年ESMO大会上公布的DeLLphi-303研究显示，在ES-SCLC患者一线化疗联合免疫治疗后，使用Tarlatamab作为维持治疗，取得了显著的生存效果。与此同时，靶向Delta样配体3（DLL3）的抗体药物偶联物（ADC）也展现出巨大潜力，这些研究结果标志着SCLC也开始进入精准治疗时代。

在临床实践中，您如何看待这两种不同作用机制的DLL3靶向药物的定位差异？对于SCLC这种高度异质性的肿瘤，未来我们是否需要像非小细胞肺癌一样，建立基于分子分型的治疗策略？

黄媚娟教授：今年ESMO大会报道的DeLLphi-303研究数据令人鼓舞。该研究涉及的Tarlatamab是一种双特异性T细胞衔接器，其作用机制与靶向DLL3的ADC药物不同。Tarlatamab主要通过将T细胞导向SCLC细胞发挥杀伤作用，依赖免疫效应细胞；而ADC药物则是通过内吞后释放细胞毒性药物来杀伤肿瘤细胞，其核心在于化疗药物的细胞内递送。

从机制上看，Tarlatamab可能具有更持久的生存拖尾效应，而ADC药物则像“爆破手”，能快速缩小肿瘤、克服耐药。两者是否可以联用，目前尚无数据支持，且用药顺序可能影响后续疗效，这些都需要进一步探索。

关于SCLC的精准治疗，以往虽尝试过多种生物标志物分类，但实际成药有限。如今，随着不同靶点的ADC药物（如DLL3、B7-H3、B7-H4等）的进展，治疗策略可能将转向以可用药物为导向的分子分型。未来，我们或许需要对每位患者进行蛋白表达检测，实现更精细化的分类与治疗。

康迅网：目前，ES-SCLC的治疗面临两大严峻挑战：高发的脑转移和耐药问题。而今年公布的IDeate-Lung01研究中，I-DXd在脑转移患者中展示的颅内活性令人印象深刻。在临床实践中，您如何平衡SCLC脑转移患者的局部治疗和全身治疗？您认为这些治疗策略在未来ES-SCLC脑转移治疗格局中的定位和发展前景如何？

黄媚娟教授：在初始诊断时，约有30%~40%的患者已合并脑转移。对于这类患者，如何平衡脑转移与全身治疗是每一位肺癌临床医生必须面对的实际问题。

在临床处理上，我们首先需要评估脑转移病灶与全身病情对患者当前状况的影响。若患者脑转移相关症状显著，甚至危及生命——如出现脑疝或即将发生脑疝——则应紧急处理脑转移，例如采取放疗等措施控制颅内病情。反之，如果全身症状更为突出，而脑转移处于相对稳定、可控的状态，则通常优先处理全身疾病，再后续应对脑转移。此外，若患者一般状况良好、器官功能及耐受性评估允许，也可考虑同步进行全身治疗（如化疗联合免疫）和头部放疗，这也是临床常用的策略之一。

今年公布的IDeate-Lung01研究中，I-DXd在脑转移患者中显示出令人瞩目的颅内活性。在伴有可测量颅内靶病灶的患者中，其有效率超过70%，疾病控制率更高达90%以上。尤其让我印象深刻的是，其中30%的患者达到完全缓解。这一数据为临床提供了新的可能：未来我们有望通过一种药物同时控制全身疾病和脑转移。当然，目前该数据来源于二线及后线治疗的Ⅱ期研究，样本量有限。我们仍需进一步验证其在更大样本、尤其是一线治疗中能否重现相似疗效。若能证实其在一线治疗中同样有效，甚至效果更优，则未来ES-SCLC的治疗格局可能迎来重要转变——类似EGFR或ALK突变非小细胞肺癌的靶向治疗模式，有望通过单一药物同步解决脑转移与全身问题。

需要强调的是，每位患者的情况各不相同，在临床实践中我们必须根据个体情况，审慎权衡局部与全身治疗策略，实现真正个体化的治疗。

采访专家丨四川大学华西医院  黄媚娟教授