中南大学湘雅医院  陶立坚

急性肾损伤（AKI）是由于不同病因所致的肾功能短时间内急剧下降或丧失，是临床常见的危重症。AKI的发病率高、预后不佳，全球每年约1300万人发生AKI，约170万人死于AKI及其并发症。近年来，全球AKI的患病率仍在迅速上升，在ICU的患者当中，出现AKI的比例高达57.3%，AKI的防治迫在眉睫。

AKI的发病机制复杂，目前的观点认为免疫炎症反应、线粒体功能障碍、代谢重编程、细胞程序性死亡、肾小管上皮细胞适应不良性修复等多个环节交互作用，共同促进AKI的发生发展。尽管医学技术不断进步，AKI目前尚缺乏特异性治疗方法，这促使我们需不断探索其深层机制并寻找新的治疗靶点。

免疫炎症反应是AKI发展过程中的关键环节和重要机制。在静息状态下，内源分子作为机体的组成部分，被细胞膜或细胞器膜隔离，并不诱导炎症反应。但是，在细胞遭受损伤或应激时，一些内源分子发生位置、浓度或理化性质的改变，转变成可被免疫系统识别的损伤相关分子模式（DAMPs）。在病理状态下，缺血缺氧、感染、毒素等导致肾组织受损时，损伤的肾实质细胞会释放出DAMPs，并被巨噬细胞等免疫细胞上的模式识别受体识别并结合，进而诱发肾脏损伤局部免疫炎症反应，驱动肾脏驻留及循环中的免疫细胞募集至损伤局部，改变肾脏炎症微环境，并与周围的肾小管上皮细胞、成纤维细胞相互对话，调控AKI的发生发展。

Peroxiredoxin 1（Prdx1）是一种重要的抗氧化蛋白，是过氧化物还原酶家族的一员，也是该家族分布最为广泛的亚型，广泛表达于多种组织和细胞中，在维持细胞氧化还原稳态中发挥着关键作用。在肾脏中，Prdx1主要表达在肾小管上皮细胞胞质内，发挥其抗氧化作用，减轻氧化应激对肾小管上皮细胞的损伤，沉默Prdx1可导致过氧化物诱导的肾小管上皮细胞凋亡明显增加。区别于胞内的抗氧化作用，AKI发生时，随着肾小管上皮细胞的损伤，Prdx1会释放到细胞外，作为一种DAMPs加剧炎症反应加重AKI。本团队前期研究发现：（1）在注射脂多糖及双侧缺血再灌注两种AKI模型中，小鼠血清Prdx1含量均明显升高；（2）Prdx1全身敲除可减轻两种AKI模型小鼠的肾脏损伤；（3）循环中补充重组Prdx1可加重两种AKI模型小鼠的肾脏损伤。机制上，Prdx1可与巨噬细胞上的一种模式识别受体C型凝集素受体（Mincle）结合并激活其下游的脾酪氨酸激酶（Syk）及NF-κB通路，促进巨噬细胞M1极化，加重炎症促进AKI。

随着研究的进展，Prdx1作为一种DAMPs，释放入循环，激活炎症反应并加重器官损伤得到越来越多的证实，除了AKI，本团队还探索了缺氧性肾损伤、急性肝衰竭、急性肠道损伤，同样证实这一观点。基于循环Prdx1促炎这一特点，本团队还开发了Prdx1特异性中和抗体，其通过特异性结合循环中的Prdx1，中断Prdx1促炎的级联反应而保护器官损伤，且不影响其胞内的抗氧化作用。在AKI中，Prdx1中和抗体可有效改善注射脂多糖及双侧缺血再灌注两种AKI模型小鼠的肾脏损伤指标，减轻肾脏病理损伤。

综上所述，Prdx1在AKI中发挥着双重角色，细胞内Prdx1通过其抗氧化活性发挥保护作用；而细胞外Prdx1则作为DAMPs，通过激活Mincle/Syk/NF-κB信号通路促进炎症反应，加重肾损伤。这种双重角色提示我们把Prdx1作为AKI治疗的潜在靶点制定治疗策略时，需要慎重考虑其复杂生物学特性，精准把控其在疾病特定阶段的作用。