食管癌是全球范围内高发的消化道恶性肿瘤之一，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）是我国及东亚地区的主要病理类型。由于早期症状不典型，超过60%的患者在初诊时已处于局部晚期或存在远处转移。应用传统的手术及放化疗手段，患者长期生存率低，预后不佳。当前临床诊疗面临多重挑战：在局部晚期可手术患者中，尽管以新辅助放化疗（NCRT）为代表的综合治疗已成为标准，但术后仍有相当比例患者出现复发转移，而现有病理分期体系难以精准鉴别出这部分高危人群。在晚期不可手术患者中，尽管化疗联合免疫检查点抑制剂的一线治疗模式显著改善了总生存，但原发性或获得性耐药问题依然突出，目前尚缺乏有效的生物标志物来预测疗效并动态监测治疗反应。为突破上述困境，食管癌的临床研究正转向精准化与个体化的新范式。其核心在于超越传统的解剖分期，通过对肿瘤分子特征、免疫微环境及循环肿瘤DNA等动态指标的整合分析，实现治疗前的优势人群筛选、治疗中的疗效实时评估以及治疗后的复发风险精准分层，从而为每位患者制定更具针对性的全程管理策略。

1.新辅助治疗方案的优化

GASTO-1071研究是一项Ⅱ期临床研究，探索了“特瑞普利单抗联合化疗诱导后序贯同步放化疗”的序贯强化新辅助模式。该研究纳入90例局部晚期ESCC患者，旨在评估“免疫启动”与“局部强化”序贯结合的协同潜力。在所有完成治疗并接受手术的患者中，病理完全缓解率（pCR）高达55.6%，显著优于传统NCRT或新辅助化疗联合免疫治疗（NCIT）的历史数据（30%~40%）。尽管中位生存数据尚在随访中，但如此高的pCR率为实现深度肿瘤清除和根治提供了极具前景的新路径。该研究设计理念在于分步激活全身免疫与强化局部控制，其结果为后续开展大型Ⅲ期随机对照研究奠定了坚实基础。

PALACE-2研究是一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究，前瞻性评估了帕博利珠单抗联合同步放化疗的三联新辅助方案。该研究纳入143例患者，其中125例患者完成全部新辅助治疗及后续手术。在这125名患者中，pCR率为43.2%，1年无病生存率达91.1%。该研究最具转化价值的发现在于其深入的机制探索：通过单细胞测序与细胞因子分析发现，治疗前肿瘤微环境中白细胞介素-6（IL-6）高表达与良好的治疗反应显著相关。随后体内试验证实，中和IL-6能够增强CD4⁺ T细胞的细胞毒功能，从而提升免疫治疗疗效。这不仅将IL-6确立为潜在的预测性生物标志物，更直接指明了克服耐药的新方向。对于初始疗效不佳者，采用“PD-1抑制剂+IL-6抑制剂”的联合阻断可能是一种有效的增效策略。

一项大规模、多中心回顾性研究，采用倾向评分匹配方法，直接比较了NCRT与NCIT在局部晚期可切除食管鳞癌中的长期疗效。本研究为当前临床实践中关于最优新辅助模式的争议提供了迄今为止最有力的真实世界证据。该研究纳入来自8个中心的1428例患者，分为NCIT组和NCRT组。中位随访37个月，与NCRT组相比，NCIT组2年总生存率（81.3% vs. 71.3%）和无病生存率（73.9% vs. 63.4%）均显著提高，死亡风险降低37%。进一步分析表明，该生存获益主要源于远处转移率显著降低（13.5% vs. 25.0%），而两组局部区域复发率相似。这一关键发现挑战了传统观念，提示NCIT通过激活系统性免疫反应，在控制全身微转移灶方面具有独特优势，可能是决定长期生存的关键因素。该研究结果支持NCIT作为局部晚期鳞癌更具前景的系统治疗策略。

2.放疗技术的精准优化

一项前瞻性队列研究首次在大规模临床人群中建立了放疗物理参数、系统性免疫损伤与患者长期生存结局之间的量化关联。该研究连续纳入512例接受根治性同步放化疗的局部晚期食管癌患者，精确量化了放疗期间对未受累的肿瘤引流淋巴结区域（TDLN）的照射剂量。多变量分析揭示，当TDLN接受≥15 Gy剂量的体积超过50%时，会成为一个独立的不良预后因素，与局部复发风险增加、远处转移风险增加显著相关。机制上认为，该剂量参数会导致放疗后外周血中活化T细胞、CD8⁺CD28⁺T细胞等关键免疫细胞亚群数量大幅减少。该研究提示，传统的“预防性淋巴结照射”策略可能因过度损伤免疫关键区域而削弱全身抗肿瘤免疫，建议在制定放疗计划时应精细平衡靶区覆盖与免疫保护，尽可能将TDLN的V15控制在50%以下，这标志着放疗实践从“最大程度覆盖”向“精准保护”的重要范式转变。

3.疗效评估范式的革命

一项回顾性队列研究，通过对141例接受新辅助免疫化疗的局部晚期食管鳞癌患者的术后样本进行系统评估，提出了一个多维度的精细化病理反应分层体系。研究发现，在多变量分析中，原发灶的肿瘤退缩分级（TRG）是预测总生存和无进展生存的独立显著因素，其预后价值高于淋巴结状态（ypN）。同时发现“ypT0N0”（原发灶与淋巴结均达到病理完全缓解）的患者预后最佳。该研究认为，“ypT0N0”比传统的原发灶的“pCR”更全面定义深度缓解，有助于推动术后风险分层与辅助治疗决策的进一步精准化。

一项前瞻性队列研究，首次系统比较了个性化与固定Panel循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在监测新辅助放化疗后微小残留病灶（MRD）中的效果。该研究前瞻性入组132例接受NCRT后手术的食管鳞癌患者。研究证实，个性化ctDNA检测具有卓越的灵敏度（基线检出率99.2%），并能将预测非pCR患者的灵敏度大幅提升至92%~93%。更重要的是，研究确立了ctDNA状态的核心预后与决策价值：术后ctDNA阳性（MRD阳性）是超越所有传统病理分期指标的、独立的最强复发风险预测因子。最关键的是，研究发现辅助免疫治疗的生存获益严格限定于术后MRD阳性人群。该研究标志着食管癌围手术期治疗迈入了“MRD引导的精准时代”，为未来基于MRD状态制定个体化辅助治疗或主动监测策略提供了迄今为止最高级别的循证医学证据。

4.器官保留策略的成熟

SANO研究是一项非劣效性Ⅲ期临床研究，采用创新的阶梯楔形集群随机设计，回答了对于新辅助放化疗后达到临床完全缓解（cCR）的食管癌患者，主动监测是否不劣于立即手术这一根本性问题。该研究纳入809例接受新辅助放化疗的患者，其中评估为临床完全缓解并符合最终分析条件的患者共有309例，这些患者被随机分组：198例患者被分配至主动监测组，111例患者被分配至标准手术组。经过至少2年随访，试验达到主要终点：主动监测组的2年总生存率为74%，标准手术组为71%（调整后HR=1.19），显示出非劣效性。主动监测组中高达35%的患者成功避免了食管切除术，且总体治疗相关死亡率更低。该研究的成功标志着食管癌治疗目标从“以切除器官为根治标准”向“以治愈疾病并最大限度保留器官功能”的转变可能。

《柳叶刀-肿瘤学》同期发表的观点述评在肯定SANO试验里程碑意义的同时，审慎剖析了当前器官保留策略广泛实施面临的核心障碍。述评指出，临床完全缓解评估存在约20%~30%假阴性率。非手术治疗已成为手术风险高或强烈希望保留器官患者的合理选择，但其全面确立为新的标准治疗模式，必须需要两个关键条件：一是整合ctDNA等更精准的生物标志物鉴别出真正的“生物学治愈者”；二是完成直接比较“非手术方案（如免疫巩固治疗）”与“标准手术方案”的大型Ⅲ期随机对照试验。当前仍处于一个范式转变过渡期。

5.辅助治疗的精准化

一项多中心大规模真实世界研究，针对已接受NCIT并获得R0切除的患者，探讨了术后辅助免疫治疗的额外获益。该研究回顾性纳入724例患者，通过1:1倾向评分匹配后，最终获得524例患者（NCIT+手术组与NCIT+手术+辅助免疫治疗组各262例）进行平衡比较。研究发现，在整体人群中辅助治疗未显著改善生存。然而，亚组分析揭示，仅对新辅助治疗反应不佳的高危残留人群进行术后辅助免疫治疗可获益。在未达到主要病理缓解（non-MPR）的患者中，辅助治疗将2年总生存率从63.9%显著提升至81.7%。这项研究具有重大的实践指导价值，它否定了将辅助免疫治疗作为“常规巩固措施”的泛化做法，推动临床决策逻辑从“是否用”转变为“对谁用”，即辅助治疗应被视为针对NCIT后仍有显著肿瘤残留（non-MPR/non-pCR）的高危患者的精准强化策略。

作者丨河南省肿瘤医院（中国医学科学院肿瘤医院河南医院）  陈小兵教授、吕慧芳医生

审稿专家丨河南省肿瘤医院（中国医学科学院肿瘤医院河南医院）  陈小兵教授