癫痫作为一种常见的神经系统疾病，其发病机制复杂、治疗难度大，尤其是难治性癫痫和癫痫猝死（SUDEP）等问题长期困扰着临床工作者的诊疗与基础研究。2025年，癫痫领域迎来多项突破性进展，涵盖致病基因鉴定、分子精准干预、新型药物研发、微创外科技术、神经调控靶点定位、SUDEP预警以及病理机制探索等多个核心方向。从非编码基因致病变异的发现到AI辅助设计定制蛋白药物，从多模态术前评估技术的优化到个体化神经调控策略的完善，这些研究不仅深化了对癫痫发病本质的认知，更推动了诊疗模式向精准化、个体化转型，为改善癫痫患者预后、提升生活质量带来了新的希望。本期内容特邀中南大学湘雅医院肖波教授，从6大方向围绕2025年癫痫领域最新研究进展进行总结。

在癫痫致病基因研究领域，非编码基因RNU2-2突变被鉴定为严重癫痫性脑病的常见病因，相关研究发表于Nature Genetics。该发现打破了传统全外显子测序（WES）的诊断瓶颈——神经发育障碍类疾病具有高度遗传异质性，而传统WES仅关注外显子区域，忽略了占人类基因组98%以上的非编码区。研究团队开发了针对重复基因组区域的计算分析方法，成功在复杂假基因背景的“噪声”中，精准定位了功能性RNU2-2基因上的致病变异。同时，该研究揭示了剪接体致病新机制，即新发突变位于U2 snRNA的关键功能域，通过显性负效应干扰特定神经元基因的剪接过程。临床表型谱显示，患者表现为严重神经发育障碍，以难治性癫痫为突出特征，伴有中重度智力障碍、语言运动发育迟缓及孤独症样行为。这一发现确立snRNA结构变异为独立致病因素，提示研究视野需从传统“蛋白编码区”拓展至剪接体核心元件及其对转录组的全局调控，同时也警示现有比对算法在重复序列区域存在重大缺陷，开发针对复杂基因组区域的专用分析工具是未来精准诊断的关键。

在分子干预方面，针对γ-氨基丁酸B型（GABAB）受体功能缺失型变异导致的癫痫，应用正向变构调节剂（PAM）治疗展现出显著疗效。GABAB受体突变会导致突触前抑制功能受损，Ca²⁺内流失控，进而引发兴奋性递质过度释放和神经元过兴奋。而PAM不直接强行激活受体，而是增强受体对内源性γ-氨基丁酸（GABA）的敏感度，有效恢复突触前正常抑制功能，同时避免了受体脱敏和过度镇静等不良反应。

另一项突破性进展是利用计算生物学设计的微型蛋白ELIXIR，阻断NaV-CaMKII病理互作。传统钠通道阻滞剂如卡马西平通过直接堵塞通道孔道发挥作用，不良反应大且易产生耐药性。ELIXIR通过计算生物学“从头设计”而成，能以极高亲和力竞争性结合NaV，物理阻断CaMKII与通道的相互作用，消除病理性过度兴奋的同时不影响通道正常生理功能。在Scn8a（N1768D）严重癫痫小鼠模型中，通过AAV9病毒载体递送ELIXIR，成功逆转了皮层神经元的动作电位异常，降低了神经元过度兴奋性。该研究标志着癫痫药物研发从自然界筛选化合物转向利用AI和计算生物学“凭空创造”定制蛋白的新范式。

过去20年间，超过20种新型抗癫痫药物获批上市，即第三代抗癫痫药物，如拉考沙胺、卢非酰胺等。然而，大队列研究数据显示，新诊断局灶性癫痫患者的无发作率并未随药物种类的爆发式增长而显著提升。数据表明，初始治疗中约63.7%的患者在第一种药物治疗下实现持续无发作，这一数据与25年前几乎持平。目前，约1/3的患者最终发展为耐药性癫痫。

研究进一步明确，对于试用2种抗癫痫药物（ASMs）仍未控制发作的患者，应尽早（＜2年）启动外科评估或神经调控，而非寄希望于“下一种新药”。同时，研究发现癫痫确诊时即有精神疾病史（如抑郁、焦虑）的患者，发展为耐药性癫痫的风险显著增加。对这类高危人群，不应在药物失败的循环中浪费数年，而应更早启动外科评估或考虑针对精神症状的干预。

立体脑电图（sEEG）虽为癫痫诊断金标准，但仅能记录电极触点附近信号，覆盖范围有限，难以区分“真正的发作起源”与“快速传播区”，易导致手术范围切除不净或过度切除。TEDIE算法的出现有效解决了这一问题，该算法基于物理模型的计算方法，通过发作期脑电重建致痫网络，相比传统算法（如sLORETA）能更准确计算发作传播轨迹，反推核心致痫灶。研究发现，非前颞叶（nATL）来源的信号比例是决定手术方式的关键生物标志物。当TEDIE显示发作局限于前颞叶且nATL传播源较少时，微创激光消融效果极佳；当nATL来源比例较高（网络传播广泛）时，单纯消融往往无效，必须进行标准的前颞叶切除术（ATL）才能达到预期治疗效果。该技术解决了sEEG空间采样不足的问题，能重构随时间变化的传播源，帮助医生筛选更适合手术的患者，避免无效手术。

在癫痫手术预后预测方面，研究基于大规模健康队列，建立了包含脑结构、脑功能及结构－功能耦合关系的常模，通过计算患者在体素水平上偏离正常人群的程度，捕捉微观网络异常。结果显示，浅表白质解耦指数是预测手术预后的独立生物标志物：对于MRI阴性的难治性癫痫，浅表白质解耦程度越高，网络病理越弥漫，单纯切除预后越差。基于功能连接组的偏差图谱能提供关键补充信息，帮助筛选真正适合手术的候选者。

针对左侧ATL后30%～50%患者出现命名性失语的问题，研究通过病灶网络映射（Lesion Network Mapping）技术，绘制了与术后命名障碍相关的白质连接网络。结果表明，前颞中回和基底颞叶语言区的连接中断是导致命名障碍的主要原因，为手术规划提供了重要参考。

激光间质热疗（LITT）作为一种微创外科技术，在颞叶癫痫治疗中展现出显著优势。5年生活质量随访数据显示，在药物难治性内侧颞叶癫痫中，LITT治疗后2年随访中58.4%的患者达到Engel I级（无癫痫发作），57.2%的患者达到ILAE 1/2级（无发作或仅有先兆），效果显著优于单纯药物治疗（OR=18.5）。同时研究表明，该技术安全性良好，不良事件发生率仅16.5%，且多为轻度或一过性，永久性神经功能缺损仅5.5%。该技术具有手术微创、住院时间短、疼痛轻的特点，适合多数患者，且患者在癫痫担忧、药物影响、社会功能等方面的生活质量均有显著提升，改善效果在多个随访时间点持续，与癫痫控制效果相关。研究证实，LITT是药物难治性内侧颞叶癫痫患者安全、有效、微创的手术治疗选择。

研究基于ENIGMA多种癫痫类型的多模态数据，包括结构MRI（灰质萎缩）、功能MRI（连接异常）及深部脑刺激（DBS）疗效数据，利用功能连接组学发现，不同癫痫类型（从局灶病变到全面性发作）都特定连接到同一个脑网络，其核心节点高度集中在基底节和丘脑，证明了皮层下环路在所有类型的癫痫中有枢纽作用。此外，DBS电极与该“通用网络”的连接强度，能精准预测不同类型癫痫患者的术后疗效，为神经调控靶点选择提供了重要依据。

丘脑中央中核（CM）是具有治疗药物难治性全面性癫痫潜力的DBS靶点。研究团队结合术中微电极记录、头皮下脑电图及术后电极重建发现，CM核团内部存在功能异质性，某些特定微区域表现出独特的“低活动性”放电特征。只有当DBS电极的触点精准位于这些自发活动较低的CM亚区时，患者的癫痫控制效果才较为显著，为DBS靶点优化提供了新方向。

针对局灶癫痫的丘脑刺激治疗，研究者提出了Hodological Matching（路径匹配）框架：利用DTI/DWI技术，绘制患者特定的发作起源区－丘脑结构连接图谱，并制定靶点优选策略——边缘系统起源癫痫选择丘脑前核DBS，感觉运动区起源癫痫选择丘脑腹后核DBS，广泛额顶叶网络起源癫痫选择中央中核或丘脑枕DBS。急性刺激实验显示，当丘脑核团与皮层发作起始区满足“通路匹配”时，刺激可显著抑制发作间期癫痫样放电。同时，随访结果显示，匹配植入者的平均发作频率下降幅度显著高于不匹配植入者。纤维束追踪证实，不同丘脑核团具有相对特异的丘脑－皮层投射，为个体化神经调控提供了科学支撑。

SUDEP缺乏特异性预测指标，传统风险因素解释力有限。最新研究发现，SUDEP患者在发作间期已出现非快速眼动睡眠慢波活动稳态调节异常，并伴有睡眠呼吸节律不稳定，提示“睡眠稳态——呼吸稳定性”可能构成SUDEP风险的候选生物标志物与干预窗口，为SUDEP风险预警提供了新的量化生理信号。

另一项多中心前瞻性队列研究汇集了9个中心的数据，通过多模态（EEG+呼吸+心电）监测并长期随访死亡结局，首次获得了SUDEP风险的实时生理学证据。研究发现，发作期中枢性呼吸暂停（ICA）持续时间越长，SUDEP风险越高，提示发作期心肺监测可能有助于SUDEP患者进行风险评估，为SUDEP的预防和干预提供了关键参考。

通过对人类耐药性癫痫手术标本开展单细胞多模态整合分析，研究结果揭示了与病理性神经元状态紧密相关的锥体细胞亚群（PY2）。该亚群呈现mTOR通路、细胞衰老及炎症反应相关转录特征上调，并与病理神经元表型相一致，提示耐药性癫痫病灶存在“神经元衰老/退行性样改变”。

组织学层面验证显示，单细胞多模态定义的PY2病理锥体神经元胞体增大，且富集衰老/炎症相关分子标志，该“神经元衰老表型”在多种耐药性癫痫病灶中普遍存在。该研究将耐药性癫痫研究从单纯电生理异常的视角，拓展至“慢性发作负荷-神经元衰老-病灶病理重塑”的整合框架，为耐药性癫痫的分子分型与干预靶点探索提供了新线索。

2025年癫痫领域的系列研究进展，构建了从基础机制到临床应用的完整创新链条，实现了从“广谱治疗”向“精准干预”、从“症状控制”向“病因靶向”的重要转变。致病基因的精准定位为早期诊断提供了分子依据，新型干预技术与药物突破了传统治疗的瓶颈，微创外科与神经调控技术提升了治疗的安全性与有效性，SUDEP生物标志物的发现填补了风险预警的空白，而神经元衰老等病理新特征的揭示则为耐药性癫痫治疗开辟了全新思路。未来，随着多学科交叉融合的持续深入，有望进一步破解癫痫诊疗中的剩余难题，推动个体化治疗方案的全面落地，最终实现对癫痫的精准防控与治愈，让更多患者摆脱疾病困扰。

肖波 教授

中南大学湘雅医院

医学博士、一级主任医师、教授、博士生导师

中南大学神经医学中心负责人

教育部神经病学国家重点学科负责人

《神经病学》国家精品课程负责人

卫生部国家临床重点建设专科负责人

中华医学会神经病学分会副主任委员

中国医师协会神经内科医师分会第四届、第五届癫痫专委会主任委员

科技部“973计划”复审专家（2007—2017）

国际神经病学神经外科学杂志主编

中华神经科杂志副主编