神经胶质瘤作为中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，因其高度侵袭性、高度异质性及易复发等特点，始终是临床诊疗的严峻挑战。2025年，神经胶质瘤领域迎来多项突破性进展，涵盖精准靶向治疗、创新免疫与细胞疗法、微创物理干预以及诊疗技术革新等多个方向。

1.IDH突变抑制剂：从精准靶向到全程管理

（1）Vorasidenib

2025年10月29日，The Lancet Oncology在线发表的INDIGO Ⅲ期研究^[1]二次分析研究结果确认了IDH抑制剂Vorasidenib的持久性疗效。该药物不仅能抑制肿瘤生长，还能主动逆转肿瘤体积变化；其控制效果呈明显的时间依赖性，可从根本上改变肿瘤的生长轨迹。交叉治疗验证了Vorasidenib的肿瘤控制作用。另外，临床功能显示出该药物可多维度获益。癫痫控制获得首个同行评审证据，机制探索提示Vorasidenib可能通过缩小肿瘤体积控制癫痫发作，治疗期间患者生活质量稳定且该疗法不会增加功能负担。同时，不良反应可通过调整剂量或暂时停药管理。2025年ASCO/SNO联合指南更新推荐，对于少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤的患者，在一次或多次手术后，若已决定或可以推迟进一步的放疗和化疗，均可考虑Vorasidenib治疗^[2]。

目前，Vorasidenib的适应证拓展与未来研究主要聚焦以下方向：①治疗高级别胶质瘤：针对12岁及以上4级IDH突变型星形细胞瘤的Ib/Ⅱ期全球多中心研究正在进行，计划纳入约40例患者，覆盖11个国家30余家中心，目前招募已完成。②维持治疗策略的验证研究：VIGOR研究旨在评估初诊IDH突变型WHO 2/3级星形细胞瘤患者完成放化疗后，加用Vorasidenib维持治疗的疗效与安全性。ALLIANCE研究探索对于新诊断的3级星形细胞瘤，在放疗和替莫唑胺化疗基础上加用Vorasidenib能否提高疗效。③IDH抑制剂联合策略：探索Vorasidenib与免疫疗法相结合的疗效与安全性，包括与帕博利珠单抗联合用于复发或进展的强化mIDH1星形细胞瘤，以及与肿瘤特异性肽疫苗联合用于复发性mIDH1低级别胶质瘤。

（2）Safusidenib

Safusidenib是一种小分子的突变型IDH1的抑制剂，可穿透血脑屏障。目前，Safusidenib的临床研究已覆盖初治低级别胶质瘤、复发/进展性胶质瘤及围手术期治疗等场景，阶段从Ⅰ期剂量探索推进至Ⅱ期疗效验证。

2025年8月Nature Medicine杂志报道了Safusidenib在初治的IDH1突变的低级别胶质瘤患者的围手术期应用中具有良好的安全性、耐受性和对突变型IDH1酶活性的有效抑制性^[3]。

2025年11月Neuro-Oncology杂志报道了Safusidenib在初治的IDH1突变型WHO 2级胶质瘤患者中的疗效。27例患者的客观缓解率为44.4%，24个月无事件生存率达87.9%。这一数据意味着患者可长期推迟放化疗，避免其认知损伤、疲劳等长期毒性，显著改善生活质量^[4]。

图1 Safusidenib在初治IDH1突变型2级胶质瘤中的治疗持续时间

目前，Safusidenib治疗IDH1突变的3/4级星形细胞瘤的Ⅱ期全球多中心临床试验正在进行，国内包括首都医科大学三博脑科医院在内共有9家中心参与，总入组例数40例，预计2027年6月完成入组，并计划升级为全球Ⅲ期研究。

2.CAR-T细胞治疗

（1）新兴产品的设计与应用

圣裘德儿童研究医院采用计算生物学方法优化IL-13Rα2–B7-H3串联CAR的设计，有效恢复IL-13Rα2–B7-H3串联CAR的膜表达与抗肿瘤效果^[5]。该中心还报告了针对儿童原发性中枢神经系统肿瘤患者的B7-H3-CAR T细胞区域输注疗法。结果显示，应用该疗法可观察到明确的瘤内激活迹象及抗肿瘤活性；脑脊液样本单细胞RNA测序可行，可纵向解析脑脊液免疫微环境。

（2）胶质母细胞瘤（GBM）CAR-T治疗的新型策略

加州大学旧金山分校脑肿瘤中心Jennifer L Clarke等采用双抗原逻辑的synNotch-CAR策略，通过限制CAR-T细胞仅在肿瘤或脑组织内被激活杀伤，显著提升了杀伤特异性。该条件性激活方式避免了T细胞持续活化，从而减轻了T细胞耗竭。该疗法安全性良好（未出现ICANS，无需抗IL-1治疗）且制备稳定（无生产失败案例）。初步临床试验显示其可延长无进展生存期（7例患者中2例PFS＞14个月），并实现T细胞持久存续。

哈佛大学医学院麻省总医院的INCIPIENT Ⅰ期临床试验中，CARv3-TEAM-E疗法治疗复发GBM中期分析结果显示，脑脊液中可检测到CAR阳性及TEAM阳性细胞；部分患者体内产生了抗治疗性抗体，但淋巴清除化疗（LDC）能有效降低该抗体水平，并促使脑室内输注的CAR-T细胞实现重新定植。该非随机、开放标签研究已完成安全性导入组及EGFRvIII阳性/EGFR扩增型rGBM组，目前正在继续入组EGFR扩增型rGBM患者及新诊断的EGFRvIII阳性/EGFR扩增型GBM患者。

宾夕法尼亚大学开展的针对复发胶质母细胞瘤的双靶点CAR-T疗法（EGFR/IL13Rα2）临床研究结果显示，经脑室内输注后，各剂量组CAR-T细胞均在脑脊液中有效扩增，其中高剂量组患者无疾病进展、生存期更长。单细胞分析揭示脑脊液免疫微环境以T细胞为主（85%），CAR-T细胞占比达37.5%，且其在颅内被激活并发挥靶向杀伤作用，同时可招募调节性T细胞和NK细胞等内源性免疫细胞。研究还发现，患者疗效差异与调节性T细胞及NK细胞的数量动态变化密切相关，提示局部免疫微环境是影响治疗应答的关键因素。

（3）其他CAR-T研究进展

斯坦福大学针对复发胶质母细胞瘤的单臂Ⅰ期剂量递增临床试验数据显示，颅内输注B7H3 CAR-T治疗复发GBM患者，自治疗启动后的中位总生存期达13.5个月，半数患者生存期至少达12个月。安全性总体可控，以细胞因子释放和局部神经炎症为主，未出现危及生命的最高级别毒性反应。该研究确定了25×10⁶个细胞剂量为推荐的Ⅱ期临床试验剂量。目前已启动一项扩展队列研究，进一步评估该Ⅱ期推荐剂量的疗效与安全性。

3.溶瘤病毒：基因改造实现精准靶向治疗

2025年溶瘤病毒在神经肿瘤领域取得突破性进展，首都医科大学三博脑科医院团队联合其他研究者研发的新型溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12，在Nature Communications杂志发表的Ⅰ期研究^[6]中证实对儿童弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）安全有效。该病毒以人5型腺病毒为基础，通过删除E1A-CR2、E1B-19K等3个关键基因片段提升靶向性和杀伤能力，同时引入非分泌性白介素-12基因，在激活全身抗肿瘤免疫的同时避免不良反应。其独特的颅内注射方式提高了临床便利性，通过直接裂解肿瘤细胞和激活免疫系统双重机制发挥作用，不易产生耐药性，为传统疗法无效的神经肿瘤患者提供了新选择。

图2 Ad-TD-nsIL12溶瘤病毒治疗与回顾性队列患者的总生存比较

4.TIL疗法：无IL-2静脉输注突破血脑屏障

2025年肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在神经肿瘤治疗中实现重大突破，其中GC101 TIL疗法在第40届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布的临床数据显示，一例4级脑胶质瘤患者经单次静脉输注TIL后，4周内实现肿瘤清零，无瘤生存超20个月。该疗法依托DeepTIL技术平台，采用“早期取材、复发后回输”的创新策略，提前预制保存TIL种子细胞，复发后可快速复苏使用。与传统IL-2依赖型TIL疗法不同，GC101无需清淋预处理和IL-2注射，能自主跨越血脑屏障，有效降低颅内水肿等不良反应风险。

图3 脑胶质瘤患者经GC101 TIL治疗前后核磁

Nature Communications杂志同期发表的研究^[7]也证实，GBM浸润的肿瘤反应性淋巴细胞克隆性扩增，为TIL疗法的个性化应用提供了理论支撑，有望改变脑胶质瘤治疗格局。研究团队通过超声吸引器（CUSA）技术获取肿瘤组织乳剂，富集CD137⁺T细胞（该标志物高表达于活化且未耗竭的T细胞），在161例患者中实现54%的成功扩增率，其中IDH1野生型胶质母细胞瘤患者中的扩增率为59%（81/138），IDH突变型胶质瘤患者中的扩增率为26%（6/23）。

5.电场治疗：国产设备获批上市提升可及性

2025年12月，国家药监局批准肿瘤电场治疗设备注册上市，填补了国产神经肿瘤电场治疗设备的空白。该设备由主机、分线盒、一次性电极片等组成，通过产生固定频率交变电场作用于脑部，适用于22岁及以上新诊断的幕上GBM患者。其临床应用方案为手术联合放疗后，与替莫唑胺联合使用，为患者提供了无创治疗选择。作为首个针对该罕见病的国产电场治疗设备，其上市显著提高了治疗可及性，打破了进口设备的垄断，为无法耐受强化疗或手术的患者带来新希望，药品监督管理部门将加强上市后监管以保障用药安全。

图4 国产肿瘤电场治疗仪获批上市

1.ONC201

2025年8月18日，Dordaviprone（ONC201）被美国FDA批准用于治疗携带H3 K27M突变、既往治疗后进展的弥漫中线胶质瘤（DMG）患者，适用于1岁及以上的儿童患者及成人患者^[8]。Dordaviprone作为伊普吡啶类药物，具有口服给药、可穿透血脑屏障、每周一次给药的优势。2024年发表的Dordaviprone Ⅱ期汇总分析结果显示，Dordaviprone对复发DMG效果良好。在50例患者中，通过RANO-HGG标准评估的客观缓解率（ORR）为28%，其中部分缓解（PR）20%、微小缓解（MR）8%；中位缓解时间（mTTR）达4.8个月，中位缓解持续时间（mDOR）达10.4个月；中位总生存期（mOS）14.0个月，12个月和24个月总生存率分别为57%和35%。该药整体安全性良好，无4级TR-TEAE及治疗相关死亡。

图5 ONC201治疗进展性弥漫中线胶质瘤的疗效

2025年开展的Ⅲ期ACTION研究^[9]旨在进一步验证Dordaviprone的疗效，该研究为随机双盲安慰剂对照试验，纳入新诊断H3K27M突变型DMG患者，放疗后按1:1:1随机分配至ONC201每周两次组、每周一次组及安慰剂组。

图6 ACTION研究的流程

另外，由PNOC联盟主导的DMG-ACT（PNOC022）平台试验采用适应性平台设计，涵盖3个核心队列及扩展队列，针对初治、放疗后及进展期DMG患者，探索ONC201单药或与PI3K-mTOR双重抑制剂Paxalisib联合应用治疗方案的疗效与安全性。2025年SNO会议报告了该研究的初步结果，队列1（新诊断放疗前）中位OS为14.4个月，队列2（新诊断放疗后）中位OS为15.6个月、中位无进展生存期（mPFS）为10.9个月，队列3（进展期再放疗前）中位OS为9.1个月，较既往PNOC007、PNOC003试验生存获益显著（P=0.0088）。机制研究表明，ONC201可通过抑制PDHB调控TCA循环及谷氨酰胺代谢，恢复H3K27me3修饰，且与Paxalisib存在协同作用；脑脊液mTOR丰度高的患者对联合治疗应答更优，代谢组学显示L-2HG、谷氨酸升高提示不良预后，α-KG升高可能为获益标志物。

2.CAR-T细胞治疗

Nature杂志上发表了一项利用GD2-CAR T细胞静脉/脑室内给药治疗DMG的临床研究结果^[10]。该研究共治疗11例患者，若静脉输注能够获益，患者序贯接受脑室内输注，中位输注4次。7例患者肿瘤体积缩小（4例大幅缩小：52%～100%），自确诊起中位OS为20.6个月，DIPG患者为17.6个月，脊髓DMG患者31.96个月。在安全性方面，静脉输注后100%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），45.5%出现免疫效应细胞急性神经毒性综合征（ICANS）。而脑室内输注未出现剂量限制性毒性（DLT），33.9%患者出现CRS（多为1～2级），无ICANS。绝大部分患者在输注后出现肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN），后续输注时毒性级别降低。该研究初步显示GD2-CAR-T细胞可诱导DIPG/DMG肿瘤缩小，脑室内输注降低全身毒性，TIAN可通过监测及对症处理加以控制。

图7 GD2-CAR-T后肿瘤变化及患者生存

BrainChild-03研究^[11]利用B7-H3 CAR-T细胞治疗DIPG患者，该研究为单中心I期剂量递增试验，共21例患者接受治疗，中位年龄6岁。所有患者既往接受标准放疗，57%在治疗前肿瘤进展。B7-H3 CAR-T细胞重复脑室内输注，4周为一周期，中位输注9次，最长治疗周期为37.5个月。不良反应以1～2级为主，仅1例出现3级脑积水，1例为DLT（4级肿瘤内出血），无ICANS。研究结果显示，B7-H3 CAR-T细胞重复脑室内输注的耐受性良好，无严重全身毒性，生存期显著优于历史数据，初步证实临床获益。上述两项研究均提示CAR-T细胞脑室内输注在中枢神经系统肿瘤治疗中具有可行性，需进一步开展多中心试验及优化治疗策略。

图8 B7-H3 CAR-T细胞颅内给药治疗DIPG的生存情况