年度进展丨樊东升教授：2025肌萎缩侧索硬化新方向——个体化诊疗带来治疗新希望
长期以来，肌萎缩侧索硬化症（ALS）的治疗主要依赖利鲁唑和依达拉奉等疾病修饰效应有限的药物，整体疗效难以显著改变疾病自然史。随着遗传学、分子生物学和免疫学研究的深入，ALS的疾病异质性逐步被揭示，其病理机制涉及遗传突变、蛋白错误折叠、神经炎症、线粒体功能障碍及轴突运输异常等多重通路。ALS并不是一种“完全相同的疾病”，而是由不同遗传因素和生物机制引起的一组疾病。这一认识促使医生和研究人员开始探索更加精准的治疗方式，即根据患者的具体致病原因来制定治疗方案。而推动治疗方式从“统一治疗”向“个体化治疗”转变，是近年来ALS研究中最重要的进步之一。
在遗传性ALS中，SOD1基因突变是最早被明确的致病因素之一。Tofersen是一种针对SOD1mRNA的反义寡核苷酸（ASO）药物，通过促进靶mRNA降解来降低突变SOD1蛋白的表达，其核心临床证据来自VALOR研究及后续开放标签延长期研究。长期随访结果显示，早期启动Tofersen治疗的患者，其ALSFRS-R下降速率显著慢于延迟治疗者，患者体内反映神经损伤程度的NfL明显下降，说明神经受损的速度在减慢，提示该药物具有时间依赖性的疾病修饰效应。这些变化虽然不是“立竿见影”，但在ALS这样进展迅速的疾病中，减慢病程本身就具有非常重要的意义。2025年，Tofersen在中国的上市使用，标志着我国ALS也已进入精准治疗的新阶段。
除了SOD1基因，FUS、TDP43、UNC13A等基因治疗目前也正逐步开展。
越来越多的研究发现，免疫系统异常也是ALS病理机制之一。神经炎症在ALS中扮演双重角色——小胶质细胞从稳态表型（M2）向促炎表型（M1）的动态转化是核心事件。M1型小胶质细胞释放TNF-α、IL-1β等促炎因子，而M2型通过TGF-β发挥抗炎作用。基于这些认识，研究人员开始尝试通过调节免疫系统来延缓疾病进展，希望为神经细胞创造一个更“友好”的生存环境。目前，ALS的免疫治疗研究已从早期理论探索逐步进入机制明确、多路径并行、以临床转化为导向的发展阶段。当前共识认为，ALS并非单纯的神经元自主性退行性疾病，而是伴随显著的免疫失衡和慢性神经炎症，其中小胶质细胞活化、外周免疫细胞浸润以及调节性T细胞（Treg）功能下降被认为与疾病进展密切相关。
在此背景下，多种免疫干预策略在2025年取得实质性进展：（1）以Treg功能增强为核心的免疫调节成为重点方向，代表性方案如低剂量IL-2联合共刺激阻断的COYA302已进入Ⅱ期临床研究，旨在恢复免疫耐受、减轻神经炎症；（2）NP001作为靶向单核/巨噬细胞炎症表型转换的免疫调节药物，在2025年公布的亚组及长期随访分析中显示，在炎症表型明确的患者中可延缓肺功能下降并可能改善生存，为“炎症分型—精准免疫治疗”提供了临床证据；（3）AIS治疗正式迈入细胞免疫治疗领域，自体Treg细胞体外扩增后鞘内或系统给药的策略在2025年获得IND批准，标志着ALS免疫治疗从药物调节迈向细胞治疗阶段；（4）针对错误折叠蛋白相关免疫反应的抗misfolded SOD1抗体等被动免疫策略，在早期临床中显示出良好的安全性及生物标志物稳定信号。
总体而言，ALS免疫治疗进展呈现出三个显著特征：靶点从非特异性抗炎转向免疫稳态重建，从单一药物转向组合或细胞策略，临床设计更加重视患者免疫表型和生物标志物分层。尽管免疫治疗尚未成为ALS的标准治疗，但其作为疾病修饰性干预的重要组成部分，已在2025年形成较为清晰的发展路径，并为未来联合治疗和精准医学奠定了关键基础。
其中“调节性T细胞”治疗方法是主要的治疗方式之一，这类细胞在正常情况下可以抑制过度炎症反应。基于这一机制，2025年开展了多项I/Ⅱ期临床研究，探索了外源性Treg细胞治疗ALS的可行性，整体特点为：采用异体或通用型Treg细胞静脉输注；无需清髓或免疫抑制预处理；以安全性为主要终点，观察ALSFRS-R下降速率及炎症相关生物标志物变化。Cellenkos开展了一项开放标签、剂量递增的探索性临床试验，共纳入20～30例中晚期ALS患者，治疗周期为24～48周。研究结果显示，Treg输注总体耐受良好，未出现与治疗相关的严重不良事件。功能评估方面，患者在治疗前的ALSFRS-R平均下降速率为1.5～1.7分/月，而在治疗期间下降速率降低至0.4～0.6分/月，部分患者在随访期内维持相对稳定的功能状态。生物标志物分析显示，血浆NfL及多种促炎细胞因子水平呈下降趋势，且与功能改善幅度相关。尽管该类研究样本量有限、缺乏随机对照，但其一致性结果为免疫调节治疗在ALS中的进一步验证提供了重要依据。
干细胞治疗是许多患者和家属非常关注的话题。2025年，多项诱导多能干细胞（iPSC）衍生神经前体细胞或支持性细胞的I期临床试验获得监管机构批准并启动。这类研究多为单臂、开放标签设计，样本量通常为10～20例，研究重点集中于安全性和可行性评估。治疗方式包括鞘内或脊髓旁局部给药，以及系统性静脉输注。
初步结果显示，iPSC衍生细胞治疗在短期随访（6～12个月）内未观察到严重免疫排斥、肿瘤形成或神经系统并发症。功能结局方面，多数研究未将ALSFRS-R改善作为主要终点，但在部分患者中观察到疾病进展速度有低于历史对照的趋势。研究者普遍认为，该策略的短期目标并非直接替代死亡的运动神经元，而是通过改善局部微环境、分泌神经营养因子来延缓神经退行性进程，为未来联合基因或免疫治疗奠定基础。目前结果显示，这类治疗在严格条件下总体是可行的，但是否能够长期改善功能仍需要更多研究验证。
中国人口基数庞大且区域医疗资源不均，使ALS对医疗与社会造成的负担日益沉重，基于国家卫生健康委建立的医院质量监测系统（HQMS）数据，ALS病例地理分布与人口密度和经济发展水平高度相关，反映出医疗资源配置的不均衡。与此同时，我们正逐步建立具有前瞻性的全国ALS诊疗与研究体系。政策层面，ALS已成为第一批被纳入《罕见病目录》的疾病之一，并在部分地区通过城乡居民大病保险和医疗救助制度减轻患者负担，但全国范围内的制度整合仍有待完善。跨区域就医、长期护理及晚期照护资源不足，进一步加重了患者及家庭的经济和社会压力。
遗传与多组学研究表明，中国ALS患者具有独特的遗传谱系特征。在生物标志物与转化研究方面，中国已建立起覆盖基础研究、临床队列和多学科交叉的ALS研究框架。多模态标志物研究逐步从单一指标转向整合模型，将NfL、TDP-43、影像学、电生理、代谢及临床功能评分等信息纳入统一分析。人工智能和机器学习平台被用于高维数据整合，以提高早期诊断能力并预测疾病进展轨迹。影像学研究揭示了ALS具有脑类淋巴系统功能障碍、白质微结构退变及灰质网络重塑等特征，并首次提出肝－脑轴在ALS进展中的潜在作用，突破了传统以中枢神经系统为中心的病理认知。
在治疗和管理模式方面，中国ALS诊疗正逐步向多学科协作和个体化的精准医学转型。在传统药物治疗基础上，基因治疗、抗炎治疗、干细胞治疗及药物再利用研究不断推进。中医药在症状改善和综合管理中的潜在价值受到重视，并已进入Ⅲ期随机对照临床研究阶段。与此同时，脑机接口等辅助技术的应用正在改善晚期ALS患者的沟通能力和生活质量。总体而言，通过技术创新、政策支持与社会资源整合，中国有望构建具有全球示范意义的ALS管理与研究体系。
需要明确的是，目前还没有任何一种方法可以“治愈”ALS，但与过去相比，2025年前后的研究进展已经让治疗目标发生了变化。医生不再只是“尽量拖慢病情”，而是开始根据患者的具体情况选择更有针对性的治疗方式。对部分患者来说，新型基因治疗或免疫治疗可能带来更长时间的功能维持；对所有患者来说，这些研究都在不断加深对疾病的理解，为未来更有效的治疗奠定基础。
ALS仍然是一种严峻的疾病，但它已经不再是“完全无药可治”的状态。生物治疗、免疫调节和精准医学的发展，正在一步步改变人们对ALS的认识。对患者和家属而言，了解这些进展，有助于更理性地看待新治疗方法，也有助于在医生指导下做出更合适的治疗决策。医学的进步往往是渐进的，但正是这些持续不断的努力，让希望一点点变得更加真实。
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何及 副教授
北京大学第三医院
北京大学第三医院神经内科副主任医师/副教授。
北京大学“优秀青年医师”称号获得者，主持多项国家及北京市自然科学基金项目，先后入选北京大学临床科学家培养计划（合作导师谢晓亮院士）及北京市医师科学家培养计划（合作导师王拥军院士）。
樊东升 教授
北京大学第三医院
二级教授、主任医师、研究员、博士研究生导师。
2002—2012年任北医三院副院长；现任神经内科主任、北京大学医学部神经病学系主任。
学术兼职：曾任中华医学会神经病学分会副主委、中华预防医学会自由基医学分会主委，现任北京医学会神经内科分会主委，国家神经系统疾病医疗质控中心运动神经元病医疗质控工作组组长，中国心胸血管麻醉学会脑与血管分会主委，中国残疾人康复协会罕见病康复专委会主委，中国营养保健食品协会罕见病营养专委会主委，《中华脑血管病杂志电子版》总编。
获国家卫健委突出贡献中青年专家称号、教育部科技进步一等奖/自然科学二等奖、“国家级精品课程”等，牵头完成的TASTE-SL研究获美国FDA全球首个脑保护“突破性技术”认定。发表SCI文章累积影响因子1587，被引1.4万余次，H指数53。
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