靶向B细胞-浆细胞治疗

B细胞-浆细胞靶向治疗在SLE中疗效确切、证据充分，治疗方式包括生物制剂和细胞疗法。生物制剂包括抑制B细胞-浆细胞发育分化通路上的关键细胞因子来达到抑制功能倾向性B细胞抑制剂和以CD20单抗为代表的B细胞清除剂。

一、B细胞倾向性抑制剂

1.B淋巴细胞刺激因子（BLyS）单抗

贝利尤单抗是全球首个被批准用于治疗SLE的靶向生物制剂，是50多年来首个获批准用于SLE的新药。通过特异性中和血清中的BLyS，抑制异常B细胞的存活与活化，从而抑制SLE的疾病进程。贝利尤单抗联合治疗显著提升了SRI-4应答率(50.6% vs. 38.6%，P＜0.001)，并有效降低了糖皮质激素的使用剂量。BLISS-LN研究进一步证实其在狼疮肾炎患者中具有改善长期肾脏预后的作用，长期扩展研究显示其安全性良好至少达11年，能阻止器官损伤进展并减少糖皮质激素需求。基于这些长期疗效与安全性数据，欧洲抗风湿病联盟建议SLE患者应考虑早期使用贝利尤单抗等生物制剂。

2.BLyS和增殖诱导配体共同受体

泰它西普是通过基因工程技术构建的TACI-Fc融合蛋白，可同时竞争结合BLyS和增殖诱导配体，降低其生物学活性，抑制B细胞存活、分化及抗体分泌。2025年10月，泰它西普治疗SLE的Ⅲ期研究成果重磅登上NEJM，以高质量证据链证实其对中国患者的显著疗效，为泰它西普成为SLE治疗新选择提供了强有力的证据。

二、B细胞和浆细胞清除疗法

1.B细胞和浆细胞靶向生物制剂

以CD20单抗——利妥昔单抗为代表的B细胞清除剂在SLE的真实世界应用中大放异彩。

CD20仅在B细胞谱系细胞上特异性表达，不表达于祖细胞、某些浆母细胞和长寿浆细胞。除了CD20之外，B细胞上的关键靶点还包括CD19、CD38、B细胞成熟抗原（BCMA）和B细胞活化因子受体（BAFF-R）。与CD20相比，CD19的表达范围更广，包括浆母细胞和浆细胞。

（1）CD20单抗

利妥昔单抗是首个用于SLE患者的B细胞耗竭剂，利妥昔单抗是一种嵌合型单克隆IgG1抗体，通过抗体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用、补体依赖性细胞毒性和细胞凋亡诱导B细胞死亡。利妥昔单抗是Ⅰ型抗CD20抗体，Ⅰ型抗CD20抗体能够将CD20分子重组到脂质筏中，Ⅱ型抗CD20抗体对细胞膜上CD20分布的影响较小。去岩藻糖基化的Ⅱ型抗CD20单克隆抗体奥妥珠单抗实现更深度的B细胞耗竭。2025年4月，奥妥珠单抗治疗活动性LN的Ⅲ期研究成果在NEJM发表，以高质量的证据证明B细胞清除策略在LN治疗领域的有效性，并在2025年欧洲抗风湿病联盟对于LN的治疗推荐中建议用于具有预后不良因素的LN的一线治疗方案，重塑了现有治疗格局。

（2）靶向BAFF受体

伊那鲁单抗是一种通过“阻断BAFF-R”和“介导抗体依赖性细胞毒性清除”双重机制，精准靶向并清除异常B细胞，在SLE Ⅱ期研究中达到主要终点，28周SRI-4应率伊那利单抗组高于安慰剂组（44.1% vs. 9.1%）。治疗反应持续至第52周，并且由安慰剂转为接受开放标签伊那鲁单抗治疗的后期追赶研究中被复制，伊那利单抗组SRI-4应答率为45.5%。

（3）CD38单抗

浆细胞是B细胞发育的终末阶段，负责大量产生抗体，包括在SLE中攻击自身组织的致病性自身抗体。CD38在浆细胞表面高密度表达。达雷妥尤单抗通过多种机制（如补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用）高效、选择性地清除CD38高表达的浆细胞。2021年NEJM报道了一项探索性病例系列研究，纳入了重症、活动性SLE患者。结果显示，所有患者抗dsDNA抗体下降，大部分患者实现低疾病活动度或临床缓解。多项针对抗CD38抗体（包括达雷妥尤单抗及其新一代药物）治疗SLE的Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在进行中。国内中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科牵头的新型抗CD38单克隆抗体CM313治疗SLE的随机、双盲、安慰剂对照Ⅰb/Ⅱa期临床试验。该研究旨在评估CM313在轻中度SLE患者中的安全性、药代动力学及初步疗效，结果发表于Signal Transduction and Targeted Therapy。

2.细胞疗法

2021年靶向CD19的CAR-T细胞疗法为难治性SLE带来了突破。CAR-T从“概念验证”阶段快速进入临床实践。多个病例系列研究显示，抗CD19 CAR-T疗法诱导难治性SLE达到病情深度缓解，部分患者达到无药缓解（停药后持续缓解中位15个月以上）。B细胞的耗竭深度远超传统单克隆抗体。所有CAR-T疗法（包括自体或同种异体、T细胞或NK细胞、伴随清淋处理或不作清淋处理）在难治性SLE患者治疗中展现出巨大潜力，推动SLE治疗从被动抑制转向主动重建免疫平衡，SLE治疗领域曙光初现。

细胞疗法在SLE治疗领域展现了惊人的生命力，除了传统自体CAR-T外，通用型CAR-T的研究也不断突破；CAR-NK、CAR-Treg等新型技术平台不断涌现。此外，机制研究也不断深化，深入探索CAR-T治疗后的免疫重建规律，从免疫学层面剖析疾病异质性，为实现精准治疗奠定理论基础。

借鉴肿瘤治疗的发展路径，CAR-T疗法的下一代疗法是T细胞接合器（TCE），又称双特异性T细胞接合器。TCE为一种抗体样分子，一端结合B细胞靶抗原（如CD20/CD19），另一端结合T细胞表面CD3分子。作为“桥梁”将T细胞（即使是患者自身功能可能受损的T细胞）重定向到B细胞附近，激活T细胞杀伤靶B细胞。Jun Shi等报道了一例B细胞成熟抗原靶向的TCE成功治疗CD19 CAR-T治疗失败的自身免疫性溶血性贫血患者。为SLE的治疗提供了新型治疗选择。

3.生物制剂联合治疗策略

B细胞靶点生物制剂联合治疗和B细胞和浆细胞靶点生物制剂联合治疗策略也在探索中，利妥昔单抗/奥妥珠单抗序贯贝利尤或者泰他西普单抗；利妥昔单抗联合蛋白酶体抑制剂硼替佐米等均在SLE、狼疮性肾炎等方面均取得了良好的疗效，这些方案旨在优化B细胞抑制和清除耗竭效果。

4.利妥昔治疗失败后的选择

在利妥昔单抗治疗失败的情况下，后续治疗的选择需要参考残留B细胞计数和个体疾病的活跃免疫机制来指导治疗。如果初次B细胞去除不充分或发生二次无应答，考虑到之前对利妥昔单抗的良好反应，合理的后续治疗是使用另一种类型CD20单克隆抗体来加强B细胞清除效果。此外，CAR-T细胞和TCE可能成为替代的治疗选择。

靶向T细胞的治疗

一、靶向Treg的治疗

SLE患者普遍存在Tregs数量减少和/或功能缺陷，导致其对自身反应性T细胞和B细胞的抑制能力显著下降，免疫稳态被破坏，促进自身免疫反应的持续激活。近年来，Tregs研究的迅速进展使我们看到了Tregs治疗SLE的潜力——以Tregs为核心的免疫调节策略有望成为SLE治疗新选择，为疾病长期缓解乃至功能性治愈提供了可能。

1.低剂量IL-2

IL-2对Treg生存和功能至关重要。低剂量IL-2可选择性地扩增和激活Treg，在SLE中显示出显著的临床疗效。北京大学人民医院风湿免疫科研究显示，标准治疗联合低剂量IL-2对于难治性狼疮性肾炎（LN）有较明显的改善作用。此外，回顾性研究显示联合应用低剂量IL-2显著降低细菌、真菌及病毒等感染风险。低剂量IL-2长期应用的限制在于药物半衰期短、需频繁给药，且可能激活非Treg细胞。新型IL-2融合蛋白（如mIL-2/CD25）旨在提高选择性、延长作用时间和改善药代动力学。

2.过继性Treg输注及工程化Treg

体外扩增患者自身或供体的Treg再回输，已在部分自身免疫病进行探索性研究，疗效需更大规模验证。此外，TCR-Treg（Treg装上能识别特定自身抗原的T细胞受体）、CAR-Treg（Treg装上嵌合抗原受体）、利用诱导多能干细胞分化生成Treg等工程化Treg研究也具有极大的潜力。

二、致病辅助型T细胞的抑制剂

活化CD4⁺T细胞表面CD40L与抗原提呈细胞（如B细胞、树突状细胞）表面的CD40结合，是T-B细胞相互作用的关键信号分子。在SLE中，异常的CD40L-CD40信号通路导致B细胞过度活化，产生大量自身抗体。针对CD40L的靶向治疗可以阻断这一信号通路，抑制B细胞的活化和自身抗体的产生。Dapirolizumab pegol（CDP7657）是抗CD40L聚乙二醇化Fab片段，Dapirolizumab pegol治疗SLE的Ⅲ期PHOENYCSGO研究取得了积极结果。

靶向干扰素通路的治疗

约50%SLE患者存在Ⅰ型干扰素特征，并且与SLE疾病活动度及器官损害密切相关。美国食品药品监督管理局和欧盟药品管理局已批准靶向Ⅰ型干扰素受体亚基1的阿尼鲁单抗用于治疗中重度活动性SLE（非肾脏表现）。阿尼鲁单抗阻断所有Ⅰ型干扰素的信号传导，显著改善疾病活动度，并在皮肤黏膜病变患者中表现出突出疗效。2025年纳入TULIP-1/TULIP-2研究及3年长期扩展试验的事后分析显示，长期治疗显著提升SLE患者LLDAS和DORIS缓解率，4年时达标率较安慰剂组提高1.1~2.1倍，且首次达标时间缩短50%，累计达标时间延长60%~111%。

靶向激酶的治疗

一、JAK抑制剂

JAK抑制剂能阻断狼疮病理生理相关免疫通路，虽有多项试验失败，但在皮肤黏膜和肌肉骨骼方面显示出阳性结果。氘可来昔替尼是选择性TYK2抑制剂，Ⅱ期研究显示在SLE患者中疗效优于安慰剂。JAK抑制剂有望成为SLE有前景的治疗替代选择。

二、BTK抑制剂

BTK在B细胞及髓系细胞信号通路中的核心地位，BTK抑制剂通过作用于BCR信号通路，与BTK特异性结合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK激活，从而阻断信号传导并诱导细胞凋亡。BTK抑制剂正从血液肿瘤领域转向自免领域。奥布替尼治疗SLE的Ⅱb期研究达到主要终点，成为全球首个在SLE Ⅱ期研究中展示显著疗效的BTK抑制剂，已获批开展Ⅲ期注册临床试验，有望成为该领域的首个口服BTK抑制剂。

代谢调节及其他疗法

近年来，免疫代谢紊乱在SLE发病机制中作用逐渐被认识，尤其是免疫细胞代谢重编程如何促进疾病进展。二甲双胍可能通过抑制mTOR免疫代谢、作为AMPK激活剂，改善线粒体功能并抑制NET形成在SLE治疗中发挥治疗作用；NAD+增强剂如烟酰胺核苷通过激活磷酸戊糖途径减弱Ⅰ型干扰素反应；抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可调节T细胞代谢并减轻疾病活动度；靶向线粒体功能障碍的VDAC寡聚化抑制剂或PPARγ激动剂（吡格列酮）也展现出治疗潜力；SGLT2抑制剂（如达格列净）则显示出改善SLE肾脏及心血管结局的作用。

SLE的治疗已从经验性免疫抑制治疗迈入精准靶向治疗时代，以B细胞靶向药物、IFNAR拮抗剂等生物制剂显著改善了中重度患者的预后，CAR-T细胞疗法等为难治性患者带来新希望，SLE治疗领域曙光初现。通过患者的临床表型、病理特征和生物标志物充分认识SLE患者的个体特征，突破SLE异质性的壁障，在糖皮质激素、抗疟药和免疫抑制剂的基础上，联合生物制剂及细胞治疗等新兴治疗手段。真正精准的个体化治疗时代必将到来，同时有效控制疾病和最大限度减少治疗毒性的双重目标必将实现，最终改善患者的长期预后。