脑小血管病（CSVD）是导致血管性认知障碍和痴呆的主要原因，其核心的影像学标志——脑白质高信号（WMC）的进展，与认知功能的恶化密切相关。在CSVD的综合管理中，抗血小板治疗是预防缺血性卒中复发的重要策略。然而，不同抗血小板药物方案（如阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等）在延缓CSVD患者认知功能衰退方面的效果究竟如何，其长期预后又存在哪些差异，已成为神经病学领域亟待厘清的关键问题。本文旨在综合现有临床研究证据，对此进行深入分析。

长期以来，阿司匹林等传统抗血小板药物被广泛应用于心脑血管疾病的二级预防。理论上，通过抑制血小板聚集、改善脑微循环，可能对延缓CSVD相关的认知下降有益。一些临床观察性研究也发现，阿司匹林对认知功能有积极影响。然而，当我们将目光转向设计更为严谨的大规模随机对照试验（RCT）时，得到的结论却并不一致，甚至令人失望。

多项高质量RCT结果表明，对于CSVD或血管性认知障碍患者，传统抗血小板药物在改善或稳定认知功能方面并未显示出明确的优势。例如，著名的AAA试验（阿司匹林用于无症状动脉粥样硬化试验）将3350例50～75岁的参与者随机分为阿司匹林组和安慰剂组，经过长达5年的随访，发现两组在认知测试得分上没有显著差异。另一项大型试验PRoFESS，在评估了阿司匹林联合双嘧达莫与氯吡格雷对超过2万例缺血性卒中患者的影响后，同样得出结论：与安慰剂相比，这两种抗血小板方案对于患者的认知功能没有产生显著影响。这些证据强烈提示，尽管阿司匹林能有效预防大血管事件，但其对于以微血管病变和慢性低灌注为特点的CSVD所导致的认知功能衰退，可能作用有限。

与传统抗血小板药物相比，西洛他唑因其独特的多重药理机制而受到关注。它不仅抑制血小板聚集，还能扩张血管、改善内皮功能，这些特性理论上更契合CSVD的病理生理核心——小血管功能障碍和脑血流调节异常。

在延缓CSVD影像学进展方面，韩国的CHALLENGE试验提供了直接对比。该研究将伴有中重度白质病变的CSVD患者随机分为西洛他唑组和阿司匹林组，治疗并随访2年。结果显示，两者在延缓WMC体积进展方面没有显著差异。这似乎表明，在抑制影像标志物进展上，西洛他唑并未超越阿司匹林。

然而，评估药物对CSVD患者的价值，绝不能仅局限于影像学替代终点，临床功能结局更为关键。CHALLENGE试验的次要终点发现了一个重要信号：与阿司匹林相比，西洛他唑组患者发生缺血性血管事件的风险显著降低。虽然该研究未将认知功能作为主要终点进行详细报告，但WMC进展与认知恶化直接相关，且降低缺血事件本身就有助于保护脑功能。更令人鼓舞的证据来自LACI-2试验的事后分析，该研究提示西洛他唑在改善患者功能依赖（如改良Rankin量表评分）方面可能具有优势。这为西洛他唑可能通过改善脑灌注而非单纯的抗血小板作用带来临床获益提供了线索。因此，西洛他唑可能通过减少临床缺血事件和潜在改善脑血流，间接为认知功能保护带来积极影响，这使其成为CSVD患者，尤其是高缺血风险患者的一个有吸引力的治疗选择。

基于以上证据，对不同抗血小板方案在CSVD管理中的预后进行分析，可以得出以下核心观点：

1.认知保护效果的局限性

当前证据并不支持将阿司匹林或氯吡格雷等传统抗血小板药物专门用于预防或治疗CSVD患者的认知功能下降。它们的核心价值仍在于预防卒中复发，而非直接改善认知预后。

2.风险与个体化权衡

抗血小板治疗始终伴随着出血风险，这对于本身可能存在脑微出血（CMB）的CSVD患者尤为重要。尽管最新的INSPIRES试验事后分析发现，对于轻型卒中或高危短暂性脑缺血发作的患者而言，无论其CSVD负担轻重，双联抗血小板治疗（氯吡格雷+阿司匹林）带来的获益与风险比例可能相似，但这并不意味着可以忽视风险。临床决策时，仍需综合评估患者的整体出血风险（如年龄、有无消化道出血史等）和缺血风险。

3.西洛他唑的定位与前景

西洛他唑在降低CSVD患者缺血事件风险方面显示出潜力，且其改善内皮功能的作用机制与CSVD的病理更为匹配。对于不能耐受阿司匹林、出血风险较高或希望寻求潜在血管保护益处的患者，西洛他唑是一个重要的替代选项。未来需要专门以认知功能为主要终点的大规模RCT来进一步验证其对CSVD认知进展的直接影响。

4.超越药物治疗的综合预后管理

临床医生必须认识到，单靠抗血小板药物无法逆转CSVD的认知损害。患者的长期预后极大程度上依赖于对血管危险因素的全面管控。其中，严格控制高血压被公认为是延缓CSVD发生和发展最有效的方法。有指南建议，将收缩压强化控制在130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下可能会获得更好的效果。此外，血脂、血糖的管理，以及健康的生活方式干预，共同构成了稳定病情、改善预后的基石。

综上所述，不同抗血小板药物方案对CSVD患者认知功能进展的影响复杂且存在差异。传统药物如阿司匹林在预防认知衰退方面证据不足，其主要作用在于降低卒中复发风险。而西洛他唑凭借其多靶点作用机制，在减少缺血事件和潜在改善脑灌注方面展现出优势，可能为认知功能保护带来间接益处，是当前CSVD个体化治疗中一个值得深入探索的方向。

改善CSVD患者的认知预后，是一项系统工程。临床医生应摒弃“单一药物解决所有问题”的思维，转而采取一种分层、综合的管理策略：首先，基于患者具体的缺血与出血风险画像，个体化地选择抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷或西洛他唑）；其次，将药物治疗置于全面、严格的血管危险因素管理（尤其是强化降压）这一大框架之下；最后，结合认知康复训练等非药物干预。未来，我们期待更多以认知功能为硬终点的临床试验，以及针对CSVD核心病理机制（如内皮功能障碍、血脑屏障破坏）的新型疗法问世，从而为保护患者的大脑健康提供更强大的武器。

魏琰

天津市人民医院

天津市人民医院神经内科，主治医师。

从事神经内科临床工作多年，对脑血管病、帕金森病等有多年经验。发表论文多篇，主持及参加多项课题。