肿瘤免疫逃逸是癌症治疗失败的关键原因，肿瘤微环境的重塑是免疫逃逸的关键驱动因素，它会损害免疫细胞功能、降低免疫治疗效果。越来越多的研究表明，神经系统在塑造肿瘤微环境中扮演着重要的角色，肿瘤内浸润的神经纤维可以释放神经递质和生长因子，同时影响肿瘤细胞和免疫细胞，影响肿瘤进展。然而，尚不清楚神经-免疫互作的机制。

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA），是连接大脑与内分泌信号的核心通路，它能整合心理和行为信号，调节全身应激反应，并影响癌症的进展和治疗反应。而在诸多行为因素中，性行为是HPA轴的强力调节器。

近日，华中科技大学王桂华、胡俊波团队在Cell Metabolism期刊上发表了一篇题为“Pregnenolone promotes immune evasion through blocking endogenous retrovirus expression”的研究论文。

研究显示，长期缺乏性行为会通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，升高孕烯醇酮水平，促进抗癌免疫逃逸，并降低癌症免疫治疗反应，而保持规律性行为则有助于控制肿瘤进展，并提升免疫治疗效果。

在多种肿瘤雌性小鼠模型中，长期缺乏性行为会显著加速肿瘤生长，包括更快的肿瘤增殖速度、更多的肺转移灶和更短的生存期，同时，对肿瘤免疫治疗的敏感性也更低。相反，保持性行为的小鼠，肿瘤控制更好，且对免疫治疗的反应更强。

此外，在大规模人群数据中，得到了一致的结论。

对东风-同济研究（DFTJ）的41 129例受试者和同济医院（TJH）4531例癌症患者分析发现，女性癌症患者性行为频率与生存时间呈正相关。在过去2年内保持规律性行为的女性癌症患者总体生存期显著更长，而近2年内无性行为的患者，肿瘤进展风险更高。

重要的是，I型干扰素信号是激活抗肿瘤免疫的关键，而孕烯醇酮通过抑制这一信号，切断了抗肿瘤免疫的激活，导致肿瘤微环境中CD8+T细胞、NK细胞和M1型巨噬细胞减少，最终导致肿瘤免疫逃逸。

基于此，研究团队筛选出孕烯醇酮拮抗剂P5-ol，其可竞争性结合Kap1蛋白，阻断P5-Kap1相互作用，恢复I型干扰素信号。

在动物试验中，P5-ol治疗可显著抑制缺乏性行为小鼠的肿瘤生长，并与抗PD-1疗法产生协同作用，大幅提升免疫治疗效果，且无明显不良反应。

研究指出，这项研究首次将行为-神经内分泌-代谢-免疫轴联系起来，揭示了孕烯醇酮在肿瘤免疫中的全新作用，同时，抑制孕烯醇酮的干预（孕烯醇酮拮抗剂）有望成为提高免疫疗法疗效的新策略。

综上，这项研究揭示了行为心理因素与肿瘤发生发展的影响，并阐明了其分子机制，为癌症的免疫治疗提供了新的潜在靶点。