一、 妇科恶性肿瘤免疫检查点抑制剂的临床应用现状

二、免疫治疗内分泌不良反应（irAE）及管理

1.甲状腺功能异常（最常见）

甲状腺损伤是ICIs治疗中最常见的内分泌irAEs，PD-1/PD-L1治疗的风险高于抗CTLA4治疗，联合治疗的风险最高。此类损伤通常于开始用药后的数周至数月内出现。多数患者早期无显著症状，易漏诊。部分患者病程中出现甲状腺毒症向甲减转变，需严密监测并调整治疗方案。半数患者甲状腺功能损伤不可逆，需终身激素替代治疗。需注意，少数病例，尤其是抗CTLA4治疗患者，可能出现中枢性甲状腺功能减退，伴ACTH缺乏症（垂体问题），不可漏诊。甲状腺激素替代治疗前须先予糖皮质激素治疗。总体而言，对于ICIs相关甲状腺损伤，管理核心为针对激素缺乏实施替代治疗，并给予对症支持治疗。 

目前要求在ICIs使用前进行甲状腺功能筛查，但不建议筛查TPO抗体。曾患其他自身免疫性疾病、既往有基础甲状腺疾病的患者，在ICI治疗开始的第一个月开始监测甲状腺功能，用药期间加强对甲状腺功能的监测，并根据病情调整药物剂量。由于前3个月发生副反应的概率更大，大多数患者在ICI治疗后8~12周内出现甲状腺功能异常，建议在此期间监测TSH和FT4水平，并且每个治疗周期监测甲状腺功能变化，至少持续5~6个治疗周期。

ICIs治疗所致的甲状腺功能异常，除以上治疗流程外，还要注重密切随访和全程管理。

2.垂体功能异常

垂体功能异常是ICI治疗中常见的内分泌irAEs，高达17%，大部分继发于CTLA-4抑制剂，尤其是ipilimumab。通常在用药后的几周至几个月内发生。其临床表现缺乏特异性，最常见症状为头痛和疲劳，在男性中更为常见，且高龄患者几乎均伴有皮质醇减少症的相关表现。影像学上可见轻至中度的弥漫性垂体增大，但多在数周内自行消退，占位效应少见。治疗上，首要原则是根据激素缺乏情况给予替代治疗，以及对症支持治疗。

临床上需综合患者ICI治疗药物及所致垂体功能异常的发生率、影像学检查（MRI最敏感）、外周血实验室检查评估垂体功能等方面进行综合诊断，同时需与内分泌科医生进行多学科协作诊治并随访。

3.肾上腺功能不全

肾上腺功能不全是ICIs治疗中较为罕见的内分泌irAE，临床表现常与垂体炎类似，严重者可进展为肾上腺危象。诊断主要依据清晨血清皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平，必要时行ACTH刺激试验以与继发性肾上腺皮质功能减退鉴别；病因鉴别则需借助抗21-羟化酶抗体检测及肾上腺CT检查。

4.血糖异常（糖尿病）

糖尿病是ICI治疗中较少见的内分泌irAEs，主要见于PD-1抑制剂治疗的患者。对于ICI治疗相关的血糖异常，强调治疗前的筛查和管理，确保ICI治疗顺利进行。

ICI治疗相关糖尿病发病后，可参考《中国血糖监测临床应用指南》进行个体化管理，血糖控制指标可参考2017年《中国住院患者血糖管理专家共识》。

5.甲状旁腺功能异常

原发性甲状旁腺功能减退是一种罕见的ICI治疗不良反应。一旦发生则不可逆，且影响骨代谢。

诊断方面主要依靠血液学指标，当检测到低钙血症时，应评估镁、磷酸盐、25-OH-维生素D和PTH。

治疗方面，不推荐在接受ICI治疗的患者中使用大剂量糖皮质激素治疗甲状旁腺功能减退症；推荐给予与治疗其他原因引起的甲状旁腺功能减退相同的治疗；推荐不要使用甲状旁腺激素（PTH）治疗甲状旁腺功能减退症。

6.多内分泌腺病

多内分泌腺病通常出现在ICI治疗后，最常见的是甲状腺疾病和其他内分泌疾病的组合，包括垂体炎、1型糖尿病或原发性肾上腺功能不全。临床医生应加强重视，特别是对年龄偏大的患者。

总之，做到ICI治疗安全性管理，需从预防、评估、检查、治疗、监测5大方面着手，同时加强患者教育。