脑小血管病是脑血管病的重要亚型，具有发病率高、隐匿性强、危害深远等特点。它不仅是导致老年人认知障碍、卒中复发的关键因素，也是全球神经科学领域面临的重大临床挑战。2025年，相关研究在治疗靶点探索、个体化干预策略、影像标志物挖掘、病理机制解析等方面取得了突破性进展。本文将从十个核心维度，系统梳理2025年脑小血管病的研究成果，并简要介绍卒中精准临床管理工具生态体系的构建与应用，旨在为临床实践与后续研究提供参考。

目前，脑小血管病仍缺乏经FDA批准的特效药物，临床常用其他疾病药物治疗，存在“药物与病理生理机制不相适配”的困境。其中，PDE-5抑制剂西地那非作为“老药新用”的代表备受关注。牛津大学一项随机双盲试验发现，西地那非虽未能降低血管搏动性，却可显著增加脑血流量，并改善脑血管反应性（CVR）。这表明其作用机制可能在于提升微循环的“灌溉”效率，而非降低血流冲击。研究进一步证实，血管反应性是白质高信号（WMH）严重程度的独立强预测因子，该结果凸显西地那非治疗的潜力。同时，经颅多普勒超声（TCD）所测的脑血管反应性传导指数（CVRC）显示出良好的可重复性与预测效度，未来或可成为经济便捷的替代评估工具。

图1 西地那非作用原理

图2 西地那非改善脑血管功能影像学图

强化降压在脑小血管病患者中需平衡心血管获益与认知风险，个性化目标与降压时机的选择尤为重要。SPRINT-MIND研究将患者按WMH负担分层后发现，对于WMH轻度的患者，强化降压（目标收缩压＜120 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）与标准降压（＜140 mmHg）的获益与安全性相当；然而，对于WMH体积＞3.2 cm³的重度患者，情况变得更加复杂——强化降压虽能降低心脑血管事件风险，却会显著增加痴呆及轻度认知障碍（MCI）的发生风险。这明确提示，对于老年脑小血管病患者，降压策略必须高度个体化，采取相对温和、谨慎的步骤。

年龄分层分析进一步揭示了降压治疗的“时间窗”价值，一项整合了SPRINT研究与ACCORD-MIND数据的分析发现，对于＜65岁的患者，强化降压能显著延缓WMH的进展；但对于＞75岁的老年人，强化降压带来的上述获益则完全消失。其核心机制在于，随着年龄增长，血管弹性和自我调节能力衰退，脑血流自动调节曲线的平台期消失。此时若强行强化降压，可能导致脑灌注不足，反而加重脑小血管的“低灌注”损伤。因此，对于＞75岁，尤其是已伴有显著白质病变或血管调节功能下降的老年人，强化降压需格外慎重。

对于大动脉粥样硬化所致轻型卒中或短暂性脑缺血发作患者，短期双联抗血小板治疗是预防复发的关键。INSPIRES研究证实，无论患者脑小血管病负担轻重，此强化抗栓方案均能带来明确的临床获益，且未显著增加总体出血风险。这为临床实践提供了有力支持，表明在此类患者中可积极应用短程双抗。当然，对于脑微出血负荷极高（如＞10个）等特殊超高危出血风险患者，决策仍需个体化权衡。

图3 INSPIRES研究相关流程及结果

当前，对脑WMH的研究已超越单纯体积测量，进入时空演变与微观纹理分析的新阶段。韩国学者利用人工智能（AI）模型，在近万例患者中识别出WMH进展的三种空间模式：Fronto-parietal（FP，额－顶向外扩散）；Radial（由脑室向放射状、全脑叶扩散）；Temporo-occipital（TO，颞－枕向外扩散）。不同模式对应迥异的临床预后，如FP亚型患者1年缺血性卒中复发风险最高，而TO亚型患者3周内症状性出血转化率高、3个月功能预后差。无论何种亚型，病变的严重程度（分期）越高，不良预后（致残、复发）风险也越高。这为基于影像模式的精准风险分层提供了“疾病进展地形图”。

图4 不同WMH进展亚型的时空模式

微观层面，徐运教授、楼敏教授与何克磊教授团队利用Transformer深度学习模型，从常规T2加权影像中提取人眼无法识别的纹理特征，成功构建了预测认知功能下降的模型，其性能超越传统方法。多项研究一致指出，WMH的严重程度是预测执行功能下降最稳健的指标，强调了弥漫性白质微结构损伤在认知障碍中的核心地位。

同时，美国一项研究进一步明确了影像标志物与认知障碍的关联。在调整了多种混杂因素后，白质病变的严重程度是预测执行功能下降最稳健、最独立的指标，其预测价值甚至超过了腔隙性梗死灶的数量、大小、位置以及脑萎缩程度。以上结果提示，弥漫性的白质微结构损伤是导致脑小血管病患者思维速度减慢、执行能力下降的核心解剖基础。因此，针对白质微结构损伤的修复与脑网络重塑，可能成为干预腔隙性卒中后认知障碍的关键靶点。

图5 腔隙性脑梗死后认知功能的MRI预测指标相关研究

既往研究多聚焦于脑小血管病造成的“结构性损伤”，而2025年的研究深入疾病上游，探索了微血管本身的“调节功能”与细胞代谢状态，为早期干预提供了全新视角。

浙江大学医学院附属第二医院张敏鸣教授团队，采用融合定量磁化率图（QSM）与血氧水平依赖（BOLD）成像的创新技术，无创测量大脑氧提取分数（OEF），发现疾病早期脑血流量即开始下降，但组织通过提高OEF进行代偿；疾病晚期，代偿机制崩溃，出现缺氧性失代偿，这提示联合血流与代谢指标可更早识别处于代偿期的患者。

图6 CSVD患者在脑室周围区域（紫色区域）中OEF较低

爱丁堡大学的Jnanna M Wardlaw教授团队的研究发现，散发型脑小血管病主要由血管功能障碍（高搏动、低反应性）驱动，而伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病则以白质结构损伤为核心。研究还进一步勾勒出脑小血管病进展的可能级联反应：以血脑屏障渗漏是起点，引发搏动性代偿性增强，长期的高搏动冲击最终导致血管反应性下降，微血管功能恶化。结果提示，疾病治疗早期干预应以修复血脑屏障为主，中期则针对降低搏动性、改善微循环（如PDE-5抑制剂、西洛他唑等）展开。荷兰学者通过创新的血管微结构成像技术，在活体上观察到脑小血管病患者早期即出现微血管密度降低（稀疏化）以及残余血管的“动脉化”重塑，这种结构改变早于明显的血流动力学异常，可能是非常早期的代偿或损伤信号，该技术有望用于早期筛查和疗效评估。

图7 通过血管微结构成像技术检查CSVD患者微血管功能

对于脑淀粉样血管病（CAA）这一重要亚型，研究明确了其影像演变轨迹。无症状期以WMH增长为主，症状期（出现出血）微出血数量快速增加。若早期存在脑表面铁沉积，则总体进展风险更高。此外，研究还发现，无论是散发型还是遗传型CAA，在结构损伤显现前，患者的脑血管反应性已受损，提示功能影像评估可用于更早期的病变筛查。

图8 不同分型CAA的影像进展

关于微出血周围环境，一项精巧的研究给出了清晰答案，已稳定的陈旧微出血灶周围并无活跃炎症或显著血脑屏障破坏，好似“冷火山”；而新近发生的微出血灶周围则存在炎症反应与屏障损伤，如同“活火山”，炎症活动在微出血稳定后逐渐消退。该研究结果更新了我们对微出血病理动态变化的认识。

通过孟德尔随机化与蛋白质组学分析，研究者发现了与脑小血管病影像标志物（主要是WMH和血管周围间隙扩大）存在因果关联的蛋白质，这些蛋白质主要富集于两大通路：内皮功能/血小板调控通路与炎症（补体）通路。部分蛋白（如APOE）被发现与阿尔茨海默病存在遗传交互，为理解混合性痴呆提供了线索。

在早期筛查方面，新加坡国立大学Christopher Li-Hsian Chen教授利用AI评估眼底照片的“视网膜年龄”与血液中的炎症、免疫紊乱蛋白质组学特征相关，为无创风险筛查开辟了新途径。刘亚欧教授团队研究发现，脑白质损伤存在一种“从脑室旁向大脑皮层方向逐渐减轻”的空间梯度模式，这种梯度在正常衰老及阿尔茨海默病、帕金森病等多种脑病中均被破坏，且与内皮炎症反应基因、神经元突触功能基因的表达异常相关。还有研究指出，血管平滑肌细胞高表达的某些非APOE阿尔茨海默病风险基因，也会增加WMH风险，提示血管壁本身的细胞功能障碍，可能是连接阿尔茨海默病病理与小血管性损伤的共同桥梁。倪俊教授和程忻教授团队通过对CAA的大样本蛋白质组学进行机器学习，筛选出6个核心蛋白，有望作为预测CAA进展的生物标志物组合。

图9 视网膜成像标志物评估

图10 脑室旁NDI梯度与不同疾病之间的联系

图11 CAA筛查标志物流程图

1.TREX1相关血管病

其典型特征为视网膜血管扭曲呈“方便面”样，以及脑白质病变伴小血管钙化。致病机制是基因突变导致一种核酸外切酶错误定位于细胞质，异常降解细胞自身的DNA，从而触发DNA损伤反应和内皮细胞死亡，这一发现为开发靶向该酶活性的精准疗法奠定了基础。

2.脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞（ALSP）

此类疾病（如与CSF1R受体基因相关者）虽非经典小血管病，但揭示了小胶质细胞在维持白质健康中的关键作用。机制表明，小胶质细胞功能障碍会导致负责产生髓鞘的少突胶质细胞不足，神经修复反应下降，最终引起广泛脑白质脱髓鞘。这说明小胶质细胞不仅是大脑的“清道夫”，也是白质健康的“支持者”与“调节者”。

Nature Neuroscience的一项研究发现FoxF2基因是血脑屏障紧密连接的“总开关”，为修复屏障功能提供了精确靶点。Nature Aging上的研究则描绘了衰老相关免疫细胞通过释放“迁移体”信号囊泡，诱导小胶质细胞衰老并推动认知下降的恶性循环。Cell发表的研究发现了卒中后脑膜肥大细胞通过特定受体募集中性粒细胞的精确通路，为调控卒中后炎症提供了新思路。

图12 FoxF2基因与修复屏障的关联

在微观层面，脑血管通过连接蛋白构成的“电化学信号高速公路”精准调控血流。动脉端依赖连接Cx37、Cx40，毛细血管端依赖连接Cx43，静脉端依赖连接蛋白Cx45。这些蛋白如同“红绿灯”，协调血管的快速舒张反应，敲除它们会导致血管舒张能力下降。此外，中性粒细胞进入大脑后形成的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）会促进瘢痕形成，进而引发抑郁等情感障碍，敲除Lcn2可减轻该症状。

基于中医药的基础研究提示，红景天苷在临床前模型中显示出保护血脑屏障、改善内皮功能的潜力。在物理治疗领域，经颅直流电刺激（tDCS）可能通过调节特定神经通路，为改善卒中后情绪障碍提供了非药物干预的新选择。

图13 红景天苷通过Notch-ITGB1协同作用诱导脑微血管内皮细胞再生

回顾2025年，脑小血管病研究正朝着更精准、更深入、更系统的方向快速发展。从个体化治疗策略到多维影像标志物，从上游病理机制到创新干预手段，一系列成果不断丰富着我们对此类疾病的认识与管理能力。未来，随着这些科学发现的持续转化与精准管理工具的落地应用，必将为患者带来更为显著的临床获益。