如果肿瘤会打仗，胰腺癌大概是那种“不跟你正面交锋，却在背后挖你祖坟”的对手。

2019年，MSKCC团队在《自然》上发表的一篇论文，让很多人第一次见识了癌细胞的“骚操作”——CAR-T细胞在攻击CD19阳性的B细胞淋巴瘤时，癌细胞竟然通过胞啃作用，把自己表面的CD19抗原“蹭”到了CAR-T细胞膜上。结果呢？CAR-T细胞不仅识别不了敌人，还开始互相残杀。

当时看这篇论文，只能用四个字形容：看傻眼了。

谁能想到，癌细胞还能这样玩自己的抗原。

时隔7年，又一种癌细胞把这一招玩出了新高度。这一次，是胰腺癌。下手更狠，套路更深。

它不仅让T细胞“废掉”，还让这些T细胞回骨髓搞破坏，诱发全身免疫老化。

从“胞啃”开始

胰腺癌把CLDN18.2“蹭”给了T细胞

胞啃作用，这个词诞生于2003年。

它最早用来描述T细胞从抗原呈递细胞上“啃”下膜碎片——本是免疫系统内部信息交流的一种方式。但近年来，科学家逐渐发现，癌细胞也会这一手。

2021年，有研究团队发现，NK细胞也可以通过胞啃作用，从肿瘤细胞那里“蹭”来PD-1，然后自己变成“废柴”。

而这一次，天津市肿瘤医院郝继辉教授团队在GUT上发表的研究，直接把胰腺癌的这手操作扒了个底朝天。

他们发现：胰腺癌细胞通过胞啃作用，将其表面高表达的肿瘤抗原CLDN18.2，直接转移到CD8阳性T细胞膜上。

这不是个例，不是偶然。

在分析两个队列的临床样本后，研究人员发现，胰腺癌组织中确实存在CLDN18.2/CD8双阳性T细胞，而且它们是CLDN18.2阳性细胞的主要群体——CD4阳性T细胞、NK细胞、巨噬细胞、B细胞、树突状细胞，几乎都不沾边。

随后，在另外三个独立的胰腺癌和胃癌临床队列中，同样发现了这群细胞的身影。

这不是巧合，这是胰腺癌的“主动投递”。

这群“被蹭”的T细胞

是预后差的铁证

如果这只是个生物学奇观，倒也不值得大书特书。

问题是，这群CLDN18.2/CD8双阳性T细胞的出现，和患者的预后死死绑定。

研究团队发现：

· 这群T细胞水平越高，患者的总生存期、无复发生存期越短；

· 肿瘤分化越差、体积越大、T分期越晚、N分期越晚、淋巴结转移越严重；

· 单因素和多因素分析均证实：CLDN18.2/CD8双阳性T细胞，是胰腺癌和胃癌患者的独立预后因素。

更让人警觉的是，在接受CLDN18.2靶向治疗的小鼠模型中，同样出现了CLDN18.2阳性的CAR-T细胞；抗体类药物也能诱导这群细胞产生；耐药小鼠体内的这群T细胞水平更高。

这意味着什么？

你靶向CLDN18.2，癌细胞却把它“送”给T细胞，反过来利用它瓦解你的免疫系统。

这不是耐药，这是反杀。

一箭双雕

既让T细胞耗竭，又让它回骨髓搞破坏

CLDN18.2一旦“落户”T细胞，会发生什么？

郝继辉教授团队一步步拆解了这条连环打击链。

第一步：怎么“蹭”上去的？

他们发现，CLDN18.2转移的核心驱动力，是肿瘤细胞表面的ALCAM与T细胞表面的CD6之间的相互作用。

T细胞与癌细胞一接触，CD8阳性T细胞就开始“啃食”，直接把含有CLDN18.2的肿瘤细胞膜碎片薅下来，装到自己身上。

第二步：T细胞是怎么“废掉”的？

CLDN18.2不是个“沉默乘客”。

一旦嵌入T细胞膜，它就会与T细胞内的β-catenin结合，加强β-catenin与激酶CK1α的结合，导致β-catenin被磷酸化，然后被泛素-蛋白酶体途径降解。

β-catenin一没，Wnt信号通路就瘫痪了。

结果是什么？

葡萄糖代谢关键基因下调，葡萄糖摄取下降，糖酵解受损。

T细胞没了“燃料”，增殖减慢、细胞因子分泌减少，一步步进入耗竭状态。

这不是暂时疲惫，是代谢重构，是功能瘫痪。

第三步：更狠的来了——它不回战场，回骨髓了。

β-catenin缺失还意外上调了T细胞的CXCR4表达。

这群功能受损的CLDN18.2/CD8双阳性T细胞，循着CXCL12/CXCR4轴，大量“回巢”至骨髓。

它们不是去休整，是去搞破坏。

在骨髓中，这群T细胞大量分泌IL-1α，直接作用于造血干细胞，诱导其向髓系分化倾斜。

结果是：免疫抑制性髓系细胞大量生成，淋巴系细胞生成减少。

这不是局部战损，这是系统性免疫衰老。

造血干细胞被带偏了方向，整个免疫系统的源头被污染了。

难怪胰腺癌有“癌王”之称。

它不是在跟你打阵地战，它是在端你的老巢。

反制思路

阻断CLDN18.2与β-catenin的结合

郝继辉教授团队从CLDN18.2与β-catenin结合的关键互作入手，筛选出抑制肽PC18.1。

它能精准阻断CLDN18.2与β-catenin的结合，恢复β-catenin的稳定性，重启Wnt信号通路，修复T细胞的葡萄糖代谢、增殖和活化能力。

更关键的是：

在小鼠模型中，PC18.1与PD-1抑制剂联用，表现出显著的协同抗肿瘤效果。

这不再是理论上的“靶向干预”，而是有明确机制、有实验证据、有联合潜力的治疗策略。

为什么值得每一位肿瘤医生关注

CLDN18.2，这几年太热了。

它是胃癌、胰腺癌等实体瘤的重要标志物，跨膜蛋白，紧密连接分子，恶性上皮细胞高表达。

围绕它，抗体、抗体药物偶联物、CAR-T，管线铺满。

但临床疗效并不理想，耐药机制一直成谜。

这项研究给出了一个重要解释：

不是靶点不行，是肿瘤太狡猾。

药物靶向CLDN18.2，癌细胞却把它“送”给T细胞，反过来利用它瓦解免疫系统——既让前线T细胞耗竭，又派“叛变”的T细胞回骨髓搞系统性免疫老化。

这不是单一耐药机制，这是一套完整的免疫逃逸系统。

而郝继辉教授团队的工作，不仅拆解了这套系统，还找到了拆掉它的工具。

写在最后：

癌细胞从来不是被动挨打的对象。

它们在进化，在适应，在反击。

这一次，胰腺癌把T细胞变成了自己的传话筒和破坏者。

但好在，我们也学会了读它的牌。

PC18.1不是终点。

它只是一个开始。