我国非透析依赖性慢性肾脏病（CKD）患者中贫血患病率达51.5%，且随CKD进展而升高，至CKD 5期时，贫血患病率可达90.2%。贫血严重影响患者的生活质量，对贫血进行管理是延缓CKD进展的重要策略。然而临床中仍有近60%的患者治疗后血红蛋白（Hb）水平无法达标。在此背景下，中南大学湘雅医院肖湘成教授系统分析难治性肾性贫血的原因并探索有效的临床对策，对改善患者预后具有重要意义。

肖湘成教授

慢性肾衰竭患者存在着内环境紊乱、多器官系统及多内分泌轴功能的异常，导致肾性贫血治疗效果不好的因素众多、病理生理机制复杂。

1.铁缺乏与铁代谢障碍

铁缺乏是影响肾性贫血治疗效果的核心因素之一，包括绝对铁缺乏和功能性铁缺乏。绝对铁缺乏表现为铁蛋白（SF）和转铁蛋白饱和度（TSAT）均降低，常见于化验失血、胃肠道丢失、透析管路失血及营养不良所致摄入减少；功能性铁缺乏则是铁调素增高导致网状内皮系统铁滞留，即便铁储备正常（SF 100~500 μg/L）仍无法有效供给红细胞生成。对于非透析或腹膜透析患者，SF≤100 μg/L且TSAT≤20%可诊断绝对铁缺乏，SF>100~500 μg/L且TSAT≤20%则提示功能性铁缺乏；血液透析患者绝对铁缺乏诊断标准为SF≤200 μg/L且TSAT≤20%。

2.叶酸与维生素B₁₂缺乏

叶酸与维生素B₁₂共同促进红细胞的生成和成熟，叶酸和维生素B₁₂缺乏导致红细胞DNA合成障碍，发展为巨幼细胞性贫血。在肾性贫血治疗中，若疗效不佳且平均红细胞体积（MCV）增大，常提示可能存在叶酸和（或）维生素B₁₂缺乏。此外，肾功能不全可影响叶酸的摄入与利用，而维持性血液透析又会增加叶酸的丢失，且在重组人促红细胞生成素（rHu-EPO）治疗期间，机体对叶酸的需求也相应增加。

3.炎症与微炎症状态

炎症/微炎症状态是造成红细胞生成刺激剂（ESA）低反应的独立危险因素，透析患者C反应蛋白（CRP）高者发生ESA低反应的可能性更高。其机制多元：抑制骨髓红系祖细胞增殖；巨噬细胞对红细胞的吞噬；抑制促红细胞生成素（EPO）生成；肝脏分泌铁调素增加。

4.药物干扰作用

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物作为CKD常用治疗药物，可能通过抑制肾素-血管紧张素系统影响促红细胞生成素分泌，干扰红细胞生成。尽管其与贫血的关系尚存争议，但有研究发现ACEI或ARB可以干扰rHu-EPO治疗肾性贫血的疗效，表现为网织红细胞和血红蛋白上升速度较缓。

5. rHu-EPO相关性纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）

长期使用外源性促红细胞生成素可能诱导机体产生抗EPO抗体，导致PRCA，诊断需满足：ESAs治疗超过4周，Hb每周下降5~10 g/L，网织红细胞绝对计数<10×10⁹/L，且EPO抗体检测阳性，以及骨髓活检提示不存在或几乎不存在红系细胞。

6.其他

甲状旁腺功能亢进、营养不良、尿毒症毒素、慢性失血、纤维性骨炎、铝中毒、恶性肿瘤、溶血、地中海贫血、脾功能亢进、左卡尼汀缺乏等。

针对上述复杂病因，临床应采取综合、个体化的管理策略，以提升贫血治疗反应性。

1.系统评估与病因排查

对所有ESA低反应患者，应系统评估铁代谢、炎症指标、营养状态、透析充分性、药物使用情况等调查铁状态，相关的因素及应对措施详见图1。

图1 与ESA低反应相关的因素及应对措施

2.纠正铁缺乏

对于绝对铁缺乏，口服铁剂适合轻度贫血患者（150~200 mg/d元素铁），静脉铁剂适用于严重贫血或口服无效者（初始800~1000 mg，维持每1~2周100 mg），同时需定期监测铁代谢指标。

对于功能性铁缺乏，可尝试HIF-PHI治疗。Hb水平达到目标值（>110g/L，不超过130g/L）时，应减少剂量。治疗期间需监测铁代谢状态，且必要时联合铁剂治疗。

3.充分透析

采用高通量透析、血液透析滤过等模式，延长透析时间，使用超纯透析液，有助于清除中分子毒素、改善微炎症。

4.改善营养状态

5.应对rHu-EPO相关性PRCA的治疗

一旦确诊rHu-EPO相关性PRCA，应立即停用所有ESA制剂。抗EPO抗体介导的PRCA目前最有效的治疗手段为肾移植；此外，也可转换为免疫抑制剂治疗（如环孢素、糖皮质激素）、使用大剂量静脉丙种球蛋白或进行血浆置换。近年来，EPO模拟肽类药物也逐渐成为重要的治疗选择。

培莫沙肽作为一种人工合成的长效促红细胞生成素模拟肽，因其与天然EPO无序列同源性，不易诱发抗体产生，从而降低了抗体相关PRCA的风险。在临床使用中，无论患者是否接受透析，培莫沙肽均表现出良好的疗效。对于传统ESA治疗反应不佳或疑似PRCA的患者，换用培莫沙肽后，血红蛋白水平显著回升，网织红细胞计数恢复，且治疗过程中未见明显心血管相关不良事件。研究进一步显示，相比传统短效促红素，培莫沙肽能使更高比例患者的血红蛋白稳定维持在11~13 g/dL的目标范围内（P＜0.05），整体安全性良好。

难治性肾性贫血是CKD患者常见的临床挑战，其成因复杂，涉及铁代谢、炎症、营养、透析、药物及免疫等多重因素。临床管理应坚持以患者为中心，系统评估、精准干预。具体措施包括：纠正铁缺乏、积极应用HIF-PHI、EPO模拟肽等新型药物、优化透析方案、强化营养与炎症控制，尤其重视PRCA的早期识别与处理。通过多维度、个体化的综合治疗策略，有望进一步提高Hb达标率，改善患者生活质量，延缓CKD进展，提升整体医疗质量。